$來凱醫(yī)藥-B(02105)$ $歌禮制藥-B(01672)$

「LAE102」作為新一代bimagrumab，具有更好的減脂增肌效果、更便捷的給藥方式以及更少的潛在副作用，有望成為BIC。目前，「LAE102」已經(jīng)得到禮來、諾和諾德、輝瑞等多家Big Pharma的關(guān)注，并由禮來執(zhí)行美國I期MAD臨床，BD合作只差臨門一腳。

根據(jù)測算：1）「LAE102」全球銷售峰值為165億美元；2）美國I期MAD臨床數(shù)據(jù)讀出前，「LAE102」?jié)撛贐D價值30-40億美元，其中首付款5億美元。

一、GLP-1的局限性

根據(jù)World Obesity Federation發(fā)布的數(shù)據(jù)，2035年全球?qū)⒂?1%的人口超重或肥胖。體重超標(biāo)將增加高血壓、糖尿病、癌癥等疾病的患病風(fēng)險，是影響人類健康的主要因素之一。

迄今為止，GLP-1藥物已取得巨大成功，代表藥物司美格魯肽、替爾泊肽減重適應(yīng)癥銷售收入分別已達(dá)到84億美元（獲批第三年）、49億美元（獲批第一年）。根據(jù)高盛測算，2030年GLP-1藥物減重適應(yīng)癥全球市場規(guī)模將突破1000億美元。但是，GLP-1藥物仍存在很大的局限性，肌肉流失是其用藥過程中一個比較嚴(yán)重的問題。司美格魯肽臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其52周治療期間肌肉減少占總體重減輕的40%，顯著高于單純熱量限制（通常為10%-30%），類似的數(shù)據(jù)亦在醫(yī)療頂刊《Lancet》上發(fā)表。

二、ActRII通路

臨床/臨床前研究顯示，ActRII通路在調(diào)節(jié)肌肉和脂肪量中發(fā)揮重要作用。ActRII抑制劑具有聯(lián)用GLP-1協(xié)同實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量體重管理的潛力，能夠幫助超重患者避免肌肉損失，實(shí)現(xiàn)健康減肥。

ActRII家族主要包括兩種配體，ActRIIA和ActRIIB，作用如下：

1）在脂肪組織脂肪細(xì)胞中，結(jié)合激活素（Activin E）和生長分化因子3（GDF3），調(diào)控脂肪生成和脂質(zhì)儲存，引起脂肪積累；

2）在脂肪組織前體細(xì)胞中，結(jié)合激活素（Activin A），抑制前脂肪細(xì)胞分化，誘導(dǎo)細(xì)胞增生；

3）在骨骼肌肌管中，結(jié)合肌肉生長抑制素（Myostatin）和激活素A（Activin A），促進(jìn)肌肉干細(xì)胞靜止?fàn)顟B(tài)，增加肌肉蛋白水解作用，誘導(dǎo)肌肉萎縮。

ActRIIA在脂肪組織中表達(dá)較高，主要參與脂質(zhì)代謝的調(diào)控。ActRIIB在肌肉組織中表達(dá)較高，而且是Myostatin的主要受體，其親和力顯著高于ActRIIA。簡而言之，阻斷ActRIIA更利于減脂相關(guān)適應(yīng)癥，阻斷ActRIIB更利于增肌相關(guān)適應(yīng)癥。

三、「LAE102」分析

基于ActRII家族不同配體的特性，來凱已設(shè)計(jì)出一組產(chǎn)品矩陣，包括「LAE102」、「LAE103」、「LAE123」。本文主要分析「LAE102」。

「LAE102」是一種高度選擇性的ActRIIA單抗（強(qiáng)A），具有理想的活性特征、良好的療效和更加優(yōu)異的安全性。「LAE102」與GLP-1聯(lián)用可能是優(yōu)質(zhì)減重的理想解決方案。

1.「LAE102」臨床/臨床前數(shù)據(jù)

DIO小鼠模型中，「LAE102」聯(lián)合司美能夠?qū)崿F(xiàn)超越司美單藥的降脂效率，同時有效防止肌肉減少（具體可見下文「LAE102」DIO模型數(shù)據(jù)）。

「LAE102」已開展/計(jì)劃開展2項(xiàng)針對肥胖癥的臨床研究：

1）中國I期SAD研究：旨在評估靜脈注射和皮下注射兩種劑型的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。

試驗(yàn)總結(jié)（25.01發(fā)布）：共入組64位健康人受試者，平均BMI 23.3kg/m2。所有受試者均良好耐受，未報告因TEAE而終止研究，大多數(shù)TEAE為輕度（1級）實(shí)驗(yàn)室檢查異常，沒有出現(xiàn)任何的臨床癥狀和體征，沒有報告任何腹瀉病例。試驗(yàn)觀察到明顯的藥物靶點(diǎn)結(jié)合和預(yù)期的藥效動力學(xué)標(biāo)注物變化，單次劑量「LAE102」給藥導(dǎo)致Activin A水平顯著增加，持續(xù)時間和劑量水平相關(guān)。

2）美國I期MAD研究：選定皮下給藥方式，具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)還未披露，計(jì)劃招募60名超重/肥胖受試者。

來凱與禮來已經(jīng)達(dá)成臨床合作協(xié)議，本次美國I期MAD研究將由禮來負(fù)責(zé)執(zhí)行并承擔(dān)相關(guān)費(fèi)用。

時間節(jié)點(diǎn)：25.03與FDA溝通MAD方案→25.04啟動臨床→25.05-25.07試驗(yàn)進(jìn)行→25.09讀出數(shù)據(jù)。

2.「LAE102」對比競品bimagrumab

「LAE102」的主要競品為禮來的ActRIIB-IIA抑制劑bimagrumab（強(qiáng)B弱A）。IIa期臨床中，在接受48周治療后，bima組受試者平均降低了20%的脂肪水平并增加了4.4%的肌肉水平（剔除安慰劑效應(yīng)）。最常見的不良反應(yīng)是腹瀉和肌肉痙攣。

2023年，禮來以19億美元+收購Versanis Bio獲得bima，首付款高達(dá)14億美元。來凱創(chuàng)始人呂向陽博士是bima的共同開發(fā)人。

「LAE102」作為新一代bima，在藥物機(jī)制上具有更強(qiáng)的優(yōu)勢。來凱在DIO模型中探索中發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)A抑制劑（LAE102）相比強(qiáng)B抑制劑（LAE103），具有更強(qiáng)的減脂活性和防肌肉流失能力。

「LAE102」在抑制ActRIIA方面，顯示出比bima強(qiáng)3-5倍的效力，而對于ActRIIB沒有活性。Bima對ActRIIB的親和力比ActRIIA強(qiáng)250倍。這意味著：1）在可耐受劑量下，「LAE102」的減脂增肌效果大概率高于bima；2）基于更強(qiáng)效性，「LAE102」可能能夠?qū)崿F(xiàn)皮下注射，給藥便利程度高于bima；3）「LAE102」能夠規(guī)避ActRIIB過度阻斷而導(dǎo)致的耐受性問題。

3.「LAE102」銷售峰值和BD預(yù)期

核心假設(shè)：

1）肥胖人群基數(shù)：根據(jù)World Obesity Federation數(shù)據(jù)，全球肥胖人群（BMI＞30）將在2035年達(dá)到20億人；

2）潛在患者比例：需要藥物干預(yù)人群比例為15%；

3）峰值市場滲透率：參考GLP-1藥物（司美格魯肽8%），假設(shè)為5%；

4）年治療費(fèi)用：與GLP-1藥物競爭定價，假設(shè)為5500美元/年；

5）市場份額：預(yù)計(jì)BD后臨床節(jié)奏加速，將成為top3獲批的減脂增肌藥物，終局市場份額假設(shè)為20%。

「LAE102」全球銷售峰值=20億人*15%*5%*5500*20%=165億美元。

禮來將于近期推動「LAE102」的美國I期MAD研究。根據(jù)上文推斷，該臨床將在4月獲FDA批準(zhǔn)并啟動。禮來將在5-7月中密切跟蹤「LAE102」數(shù)據(jù)，并大概率在數(shù)據(jù)讀出前完成BD（數(shù)據(jù)讀出后支付的對價更高）。據(jù)傳言，目前禮來、諾和諾德、輝瑞等公司均對于「LAE102」非常感興趣。

BD金額預(yù)測：競品bima的收購價值為19億美元+（首付款14億美元），當(dāng)時bima正處于IIb期研究階段?？紤]到「LAE102」的BIC潛力以及當(dāng)前所處的臨床階段，預(yù)計(jì)可能的BD金額為30-40億美元（首付款5億美元）。

此外，另外兩條ActRII靶點(diǎn)管線「LAE103」（強(qiáng)B）、「LAE123」（強(qiáng)A強(qiáng)B）有可能與「LAE102」打包組合銷售，這可能帶來一個更大額度的BD合同，同時可能牽涉到戰(zhàn)略入股，因此推測來凱當(dāng)前應(yīng)該有較強(qiáng)的市值提升訴求。

相關(guān)知識

全球醫(yī)藥一哥禮來與來凱醫(yī)藥(02105)合作，掀起醫(yī)藥新主升浪
斬獲“港股通最受歡迎企業(yè)”，來凱醫(yī)藥
漲超30%！來凱醫(yī)藥與禮來就減肥藥簽訂臨床合作協(xié)議
減肥藥賽道研發(fā)火熱，港股來凱醫(yī)藥漲幅超20%
MAILI魅儷全國首發(fā)；來凱醫(yī)藥已與禮來達(dá)成合作；云南省德宏州市場監(jiān)管局開展醫(yī)療美容機(jī)構(gòu)專項(xiàng)檢查工作
下一代減肥藥新星，BD預(yù)期打滿
1藥物“黃金搭檔”
降脂又增肌，GLP
減肥藥——2025年最有可能引領(lǐng)醫(yī)藥大行情的分支?前言昨天從?藥明康德?的CDMO屬性出發(fā)，推測?凱萊英?的一季度報應(yīng)該很不錯，事實(shí)確實(shí)如此，還漲停了。翻看財報的時候注意...
一哥踩雷，這種減肥藥要涼?

網(wǎng)址: 來凱核心管線梳理之重磅減脂增肌藥物「LAE102」?$來凱醫(yī)藥 http://m.u1s5d6.cn/newsview1761671.html