在探索線粒體醫(yī)學(xué)的過程中，我們面臨著一個重大挑戰(zhàn)：缺乏有效手段來評估大腦相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度。神經(jīng)系統(tǒng)標(biāo)志物的變化通常滯后于大腦結(jié)構(gòu)的改變，這使得病情監(jiān)測變得困難。丙酮酸脫氫酶缺乏癥（Pyruvate dehydrogenase deficiency, PDHD）便是一個典型的線粒體疾病，其臨床表現(xiàn)多樣，從輕度神經(jīng)系統(tǒng)缺陷到嚴(yán)重的出生時大腦畸形都有可能。這種疾病常導(dǎo)致兒童原發(fā)性乳酸中毒，表現(xiàn)為血漿和尿液中丙酮酸和乳酸水平升高，但乳酸/丙酮酸比率正常。

目前，臨床檢測主要依賴核磁共振波普成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS），但其檢測能力有限，可能錯過與疾病相關(guān)的生物標(biāo)記物。此外，缺乏標(biāo)準(zhǔn)成像方法評估這些病人的腦部疾病，以及診斷時MRS使用的不一致性，都成為進(jìn)一步診斷的障礙。

最近，美國紐約紀(jì)念斯隆凱瑟琳癌癥中心的Kayvan R. Keshari團(tuán)隊在Cell Metabolism期刊上發(fā)表了一項重要研究。他們觀察到PDHD小鼠模型中，大腦葡萄糖攝取和糖酵解水平顯著增強，同時有非葡萄糖底物進(jìn)入三羧酸循環(huán)，導(dǎo)致葡萄糖代謝發(fā)生深刻改變。這一發(fā)現(xiàn)揭示了丙酸鹽在PDHD患者體內(nèi)的重要代謝作用。

研究人員構(gòu)建了PDHD小鼠模型PdhahGFAP，這些小鼠展現(xiàn)出與病人類似的癥狀，包括腦過小、皮質(zhì)萎縮、胼胝體發(fā)育不全、海馬和小腦萎縮等，且平均生存時間為30±4天。在皮層、小腦和海馬區(qū)，PDHA1的表達(dá)分別下調(diào)了35%、6%和89%。隨著年齡增長，模型鼠的這些區(qū)域細(xì)胞死亡增加，同時反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞密度也相應(yīng)上升，海馬區(qū)的促炎細(xì)胞因子表達(dá)亦有所增強。

通過磁共振成像（MRI）和1H-MRS成像技術(shù)，研究人員對模型小鼠大腦的代謝進(jìn)行了深入檢測。結(jié)果顯示，小腦中乳酸/脂質(zhì)比率降低，提示丙酮酸脫氫酶（PDH）介導(dǎo)的葡萄糖代謝受損。此外，與對照小鼠相比，模型小鼠海馬區(qū)內(nèi)的牛磺酸、膽堿、肌醇以及肌酸/磷酸肌酸的量均有所下調(diào)。值得注意的是，天冬氨酸在模型小鼠中的量卻出現(xiàn)了上調(diào)，這表明其代謝與其他三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)物的路徑存在差異。

為了進(jìn)一步探究腦內(nèi)葡萄糖代謝情況，研究人員利用超級化13C標(biāo)記丙酮酸成像技術(shù)檢測了大腦中碳酸氫鹽和乳酸鹽的比率。這一比率是反映丙酮酸通過PDH或乳酸脫氫酶進(jìn)行代謝的重要指標(biāo)。結(jié)果顯示，對照小鼠中的該比率高于模型小鼠，從而證實了模型小鼠中丙酮酸經(jīng)PDH代謝的途徑確實受到了損害。

此外，由于反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞在PdhahGFAP小鼠中顯著增多，同時考慮到血管和星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦葡萄糖攝取中的關(guān)鍵作用，研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在模型小鼠大腦中大量聚集。同時，皮質(zhì)層、海馬區(qū)和小腦部位的血管直徑也有所擴大，這表明這些區(qū)域的血流供應(yīng)有所增強。
在PdhahGFAP小鼠的這些腦區(qū)中，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的表達(dá)水平出現(xiàn)了顯著增強。這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實，在這些小鼠的大腦中，星形膠質(zhì)細(xì)胞確實在葡萄糖攝取方面發(fā)揮了增強作用。為了進(jìn)一步驗證這一結(jié)果，研究人員利用fluorodeoxyglucose（FDG）標(biāo)記和正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography, PET）技術(shù)進(jìn)行了深入分析，從而確認(rèn)了PdhahGFAP小鼠大腦中葡萄糖攝取的增加。

隨后，研究人員對葡萄糖代謝水平及其下游代謝中間產(chǎn)物進(jìn)行了同位素檢測分析。結(jié)果顯示，與對照小鼠相比，PDHD模型小鼠大腦中的葡萄糖、3-磷酸甘油（3-PG）和乳酸的水平分別上升了3和5倍，這表明在這些小鼠的大腦中，糖酵解速率確實有所增強。然而，值得注意的是，PDH下游的三羧酸循環(huán)中各中間產(chǎn)物的水平在PdhahGFAP小鼠大腦中卻是較低的。具體來說，檸檬酸、谷氨酸、琥珀酸和至富馬酸的比值均低于對照小鼠，而蘋果酸和天冬氨酸的比值則高于對照小鼠。這一結(jié)果提示，在PdhahGFAP小鼠大腦中，可能有非葡萄糖來源的底物進(jìn)入了三羧酸循環(huán)，從而支持了其代謝的進(jìn)行。

經(jīng)過進(jìn)一步的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)丙酸鹽是進(jìn)入三羧酸循環(huán)的非葡萄糖底物。通過同位素標(biāo)記實驗，他們確認(rèn)在補充丙酸鹽后，PdhahGFAP小鼠模型與對照小鼠模型中間代謝產(chǎn)物的比率在琥珀酸到蘋果酸這一區(qū)間內(nèi)均為約3。此外，碳3化合物丙酰輔酶A和甲基丙二酰輔酶A在PdhahGFAP小鼠大腦中的水平也高于對照小鼠大腦，這進(jìn)一步證實了丙酸鹽在PdhahGFAP小鼠大腦中的三羧酸循環(huán)代謝中的作用。

另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)同時補充丙酸鹽和葡萄糖相比單獨補充葡萄糖更能有效地修復(fù)三羧酸循環(huán)的功能。這一發(fā)現(xiàn)為未來的治療策略提供了新的思路。
在PdhahGFAP小鼠模型中，通過同時補充丙酸鹽并配合生酮飲食（KD）的干預(yù)，研究人員觀察到小鼠的生存時間得到了顯著延長，同時其運動和行為能力也得到了顯著提升。這一發(fā)現(xiàn)為探討丙酸鹽在腦代謝中的作用以及潛在的治療策略提供了新的視角。

總之，本研究深入探討了丙酮酸脫氫酶缺乏對大腦代謝的影響，揭示了PDHD患者大腦中葡萄糖攝取和糖酵解活動的增強。同時，我們發(fā)現(xiàn)丙酸鹽能夠進(jìn)入三羧酸循環(huán)進(jìn)行代謝。在Pdha1hGFAP小鼠模型中，通過聯(lián)合補充丙酸鹽和生酮飲食，我們觀察到PDHD表型得到了顯著改善，這為相關(guān)疾病的治療提供了新的思路。
Pithukpakorn, M. (2005). 丙酮酸代謝和三羧酸循環(huán)障礙。
分子遺傳與代謝，85, 243–246。
Marin-Valencia, I., Roe, C.R., and Pascual, J.M. (2010). 丙酮酸羧化酶缺乏癥：機制、表現(xiàn)及補救措施。
分子遺傳與代謝。

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