免疫療法是癌癥“終結(jié)者”，還是過分狂熱？

作者丨天一  

5月15日，英國(guó)癌癥研究所宣布，未來10年世界上首批可阻止癌細(xì)胞抵抗治療的藥物將問世，屆時(shí)癌癥可成為長(zhǎng)期可控制的疾病。而此前大約一個(gè)星期，新聞熱搜榜上一則“日本明星抗癌藥出現(xiàn)嚴(yán)重副作用”的消息同樣引起了廣泛關(guān)注。

其實(shí)，“將癌癥轉(zhuǎn)化為慢性病”這一說法已并不新鮮，尤其是免疫治療的出現(xiàn)，似乎使得癌癥患者像糖尿病、高血壓患者那樣長(zhǎng)期存活的終極目標(biāo)，更加清晰起來。

免疫治療也被稱為“癌癥治療的第三次革命”，具備廣譜性、療效持久、“生存拖尾效應(yīng)”等顯著優(yōu)勢(shì)。拿免疫類藥物“O藥”來說，其就將晚期非小細(xì)胞肺癌的五年生存期從不到5%提高到了16%，療效驚人。只是另一面，上述熱搜中出現(xiàn)副作用的明星抗癌藥，也正是這一藥物。

過去的一年，PD-1明星抗癌藥物“O藥”和“K”在國(guó)內(nèi)獲批上市，隨后首個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗特瑞普利、第二款國(guó)產(chǎn)PD-1單抗信迪利相繼上市，免疫治療可謂狂熱。

但免疫治療是否就一定是“腫瘤終極解決方案”?PD-1抗體藥還面臨著哪些現(xiàn)實(shí)問題，如何才能進(jìn)一步優(yōu)化其臨床效益，國(guó)產(chǎn)PD-1的上市又將帶來哪些重要意義？未來在癌癥的治療中，患者與疾病共存的可能性究竟又有多大？

對(duì)此，貝殼社分別邀請(qǐng)了企業(yè)、投資機(jī)構(gòu)、分析師領(lǐng)域?qū)＜?，從不同的維度出發(fā)，分享各自觀點(diǎn)。

高志博  

裕策生物創(chuàng)始人&CEO

免疫治療，最有可能治愈癌癥的治療方式

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的來臨，尤其是腫瘤免疫治療的發(fā)展，癌癥變成慢性病成為可能。在實(shí)際案例中，第一例CAR-T治療患者Emily已經(jīng)六年沒有復(fù)發(fā)，最早接受PD-1藥物的患者長(zhǎng)期隨訪時(shí)間也已超過了五年。未來，隨著免疫聯(lián)合治療的發(fā)展，將會(huì)有越來越多的癌癥患者能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期帶瘤生存。

從國(guó)內(nèi)發(fā)展來看，國(guó)產(chǎn)PD-1藥物的上市，是中國(guó)本土企業(yè)新藥研發(fā)能力崛起的標(biāo)志性事件。然而PD-1終究還剛剛在國(guó)內(nèi)上市，其本身又是完全不同作用機(jī)制的藥物，在臨床上會(huì)遇到很多復(fù)雜的治療問題，例如復(fù)雜的毒副反應(yīng)、假性進(jìn)展和超進(jìn)展等現(xiàn)象，醫(yī)生缺乏處理經(jīng)驗(yàn)，藥企也需要投入更多研發(fā)資源，幫助解決這些問題。另外，由于PD-1是一類廣譜的抗癌藥，各大藥企對(duì)適應(yīng)癥的拓展也將愈演愈烈，同時(shí)市場(chǎng)本身也會(huì)對(duì)上市藥物的優(yōu)劣進(jìn)行選擇，如何提升藥物的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力也將成為企業(yè)關(guān)心的核心問題。

而要優(yōu)化PD-1的臨床效果，就涉及到兩個(gè)問題，一是有效病人篩選，二是無效病人如何獲益。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了PD-L1表達(dá)、MSI-H用于指導(dǎo)PD-1用藥，TMB也是非常有潛力的一個(gè)指標(biāo)。像MSI-H的腫瘤通常TMB值會(huì)更高，治療效果更好，而TMB和PD-L1表達(dá)則是兩個(gè)獨(dú)立的biomarker，HLA分型能反映免疫識(shí)別和遞呈的狀態(tài)，是相對(duì)獨(dú)立的一個(gè)指標(biāo)，但是TMB加上HLA又反映了腫瘤新生抗原（neoantigen）的狀態(tài)，能夠進(jìn)一步地指導(dǎo)免疫用藥。

但是各種biomarker怎么組合，需要綜合考慮高證據(jù)等級(jí)和前沿科學(xué)性，裕策生物一直致力于從多維度更加精準(zhǔn)地評(píng)估免疫療效，將biomarker歸納為“有突變”、“可識(shí)別”、“能浸潤(rùn)”三個(gè)方面，取得了非常好的臨床實(shí)踐結(jié)果。

此外，通過聯(lián)合治療將“冷“腫瘤變成“熱“腫瘤，將是一個(gè)比較好的方向。目前在研的跟免疫治療相關(guān)的臨床研究超過了2000個(gè)，PD-1聯(lián)合CTLA-4抗體、聯(lián)合化療等已被批準(zhǔn)用于黑色素瘤、肺癌等癌種的一線治療。

免疫治療作為美國(guó)抗癌登月計(jì)劃的核心，也被譽(yù)為最有可能治愈癌癥的治療方式。去年，免疫治療先驅(qū)JamesP.Allison和Tasuku Honjo教授被授予諾貝爾獎(jiǎng)，這是對(duì)免疫治療的最大認(rèn)可。但另一方面，我們也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，免疫治療只是治療癌癥的方法手段之一，最終要克服癌癥，還需要綜合各種組學(xué)研究、治療方法，為患者提供個(gè)性化的精準(zhǔn)治療。

陸庭麟

北極光創(chuàng)投分析師

免疫治療是“腫瘤終極解決方案”的重要一環(huán)

“將癌癥轉(zhuǎn)化為慢性病”確實(shí)是現(xiàn)在經(jīng)常提的一件事，它包含兩個(gè)維度，一是對(duì)于晚期患者治療方法的開發(fā)，另一個(gè)是更早地去發(fā)現(xiàn)腫瘤病人，早篩早診。其實(shí)，包括肺癌、胃癌等很多癌癥在內(nèi)，早期發(fā)現(xiàn)之后手術(shù)的治愈效果會(huì)非常好，因此，將早篩的普及、健康人群的體檢習(xí)慣等基礎(chǔ)做好往往更加重要，晚期患者治療的研發(fā)反而是比較困難的。

從免疫療法來看，現(xiàn)階段存在的一個(gè)很大問題是，我們?cè)趹?yīng)用上趕超了研究，所以一些副作用的出現(xiàn)也并不意外。但發(fā)現(xiàn)副作用后，在臨床上該怎么去干預(yù)、控制，這是需要考慮的?？傮w來看，PD-1等免疫療法的副作用比例低于放化療，而國(guó)產(chǎn)PD-1的上市，除了藥價(jià)顯著下降、病人可及性、腫瘤追蹤等益處，長(zhǎng)期來看，它還有利于解決行業(yè)產(chǎn)能問題，讓患者能夠更低價(jià)、更容易地獲取藥物。其次，PD-1藥物在上市過程中產(chǎn)生的大量臨床研究數(shù)據(jù)，對(duì)整個(gè)中國(guó)臨床研究水平的提升有很大幫助。

優(yōu)化PD-1的臨床效果是整個(gè)行業(yè)一直努力的方向，目前主要有兩個(gè)途徑，其一是尋找新的生物學(xué)機(jī)制，其二是在PD-1的基礎(chǔ)上去提高療效，通過聯(lián)用或序列治療方法的選擇，達(dá)到增加療效的作用。我認(rèn)為，在聯(lián)用上考慮協(xié)同作用是重要的。一些腫瘤局部療法或者靶向治療和PD-1的聯(lián)用可能會(huì)有效果，比如一些基于腫瘤微環(huán)境中固有免疫機(jī)制的療法，可以破壞腫瘤細(xì)胞，釋放更多的新抗原，刺激整個(gè)免疫反應(yīng)，這時(shí)候再使用PD-1，讓T細(xì)胞不會(huì)被腫瘤細(xì)胞抑制。

此外，判斷PD-1/PD-L1療法的有效性，還要看生物標(biāo)志物?，F(xiàn)階段，腫瘤微環(huán)境怎么分型，有哪些方法，哪些Biomarker最好用等等問題還在持續(xù)研究中。一般首先要區(qū)分腫瘤微環(huán)境中有沒有T細(xì)胞，理想狀態(tài)下是有T細(xì)胞，然后T細(xì)胞又是通過PD-1通路來被抑制的，這種情況理論上用PD-1/PD-L1療法就會(huì)有較好的效果。

整體來看，目前所有的Biomarkers單一來看其實(shí)都不完美，探索不同Biomarker之間的關(guān)系（如TMB和TILs/GEP的組合），通過組合達(dá)到更好的療效，也還需要充分研究。目前，也有很多人嘗試用液體活檢方式來檢測(cè)，或通過研究微生物組和腫瘤免疫的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，一些微生物組的檢測(cè)也可以成為Biomarker，不過這些還非常早期。

不過回過頭來看，在經(jīng)歷這么多年后，我們終于在攻克腫瘤上找到了一個(gè)全新的方向，所以對(duì)于免疫治療的狂熱確實(shí)也是正?，F(xiàn)象，但還是希望狂熱能產(chǎn)生更多的成果。免疫治療不一定能解決所有問題，但免疫治療一定是終極解決方案里面的重要一環(huán)。

廖慶陽(yáng)

凱盛產(chǎn)業(yè)研究院

醫(yī)藥行業(yè)首席分析師

腫瘤慢性病化正逐步走向現(xiàn)實(shí)

十年前，除了治療CML的伊馬替尼和治療HER+乳腺癌的曲妥珠單抗等少數(shù)藥物外，許多早期大小分子靶向藥對(duì)患者的長(zhǎng)期生存并無顯著提升。隨著腫瘤免疫治療等革命性療法的推進(jìn)，越來越多的腫瘤正在轉(zhuǎn)化為慢性病，如血液腫瘤、非三陰乳腺癌、前列腺癌、NSCLC等腫瘤預(yù)后改善相對(duì)明顯，慢性病化正逐步成為現(xiàn)實(shí)。

免疫治療是繼手術(shù)、放化療、小分子靶向藥物治療之后又一腫瘤治療領(lǐng)域的重大成果，而國(guó)產(chǎn)PD-1的上市，除了推動(dòng)價(jià)格的降低，還有望實(shí)現(xiàn)不同適應(yīng)癥上的差異化優(yōu)勢(shì)。例如，君實(shí)生物的特瑞普利單抗對(duì)黏膜型黑色素瘤就有著比進(jìn)口產(chǎn)品更好的臨床應(yīng)答，而ASCO2019最新數(shù)據(jù)顯示，信達(dá)生物的信迪單抗在聯(lián)合XELOX化療方案后胃癌整體應(yīng)答率同樣較優(yōu)。

但從整體來看，PD-1/L1單藥在大部分實(shí)體瘤患者中應(yīng)答率并不高。基于此，目前藥企在臨床方案設(shè)計(jì)上一般采用三種方法提升應(yīng)答率，一是與化療、小分子靶向藥物、其他免疫治療藥物以及溶瘤病毒等療法聯(lián)用，在副作用可控的前提下提升患者整體應(yīng)答率；二是在腫瘤治療的中早期（輔助和新輔助）介入，以改善早期患者預(yù)后；三是找到合適的生物標(biāo)志物，更好的篩選出高獲益人群。

在生物標(biāo)志物層面，目前臨床關(guān)注較多的主要有TMB、PD-L1表達(dá)水平（TPS/CPS）、MMR/MSI檢測(cè)等，一般根據(jù)適應(yīng)證的不同、腫瘤微環(huán)境的不同、臨床證據(jù)的不同會(huì)有不同選擇。需要注意的是，腫瘤免疫治療的生物標(biāo)志物與很多針對(duì)有明確驅(qū)動(dòng)基因突變腫瘤的靶向小分子藥物或單抗的區(qū)別在于，生物標(biāo)志物只是與患者預(yù)后存在相關(guān)性但并不是完全對(duì)應(yīng)。

總的來說，免疫治療是一個(gè)劃時(shí)代意義的突破，臨床已證明并將進(jìn)一步證明其在大多數(shù)腫瘤原有治療手段的基礎(chǔ)上，將給患者帶來更長(zhǎng)的生存獲益。

但我們也不能將免疫治療視為腫瘤的“終極解決方案”。免疫治療一方面要與原有的治療技術(shù)相結(jié)合，基于臨床試驗(yàn)證據(jù)、真實(shí)臨床數(shù)據(jù)、以及原有治療手段，在對(duì)應(yīng)的治療階段在適合人群中使用；另一方面，基因編輯、新靶點(diǎn)的大分子/小分子靶向藥物、對(duì)早期原發(fā)灶的質(zhì)子治療等新興治療手段也正在逐步嘗試提升腫瘤患者預(yù)后。

注：以上嘉賓順序不分先后

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