非侵入性經(jīng)顱腦刺激(NTBS)技術的應用范圍廣泛，但也存在諸多局限性，主要問題是干預的特異性、效應大小不一。這些局限性促使最近的研究將NTBS與正在進行的大腦活動的結合。正在進行的神經(jīng)元活動的時間模式，特別是大腦振蕩及其波動，可以用腦電或腦磁圖(EEG/MEG)跟蹤，以指導NTBS的時間和刺激設置。在線腦電圖/腦磁圖已用于指導NTBS的時機(即刺激時間)：通過考慮大腦振蕩活動的瞬時相位或功率，NTBS可以與興奮性狀態(tài)的波動對齊。此外，干預前的離線腦電圖/腦磁圖記錄可以告訴研究人員和臨床醫(yī)生如何刺激：通過調(diào)頻NTBS到感興趣的振蕩區(qū)域，內(nèi)在的大腦振蕩可以被上調(diào)或下調(diào)。本文綜述了腦電/腦磁圖引導干預的現(xiàn)有方法和思路，以及它們的前景和注意事項。本文發(fā)表在Clinical Neurophysiology雜志。

1. 介紹

人類大腦的非侵入性經(jīng)顱腦刺激(NTBS)在過去三十年中獲得了顯著的普及。如今，NTBS被廣泛用于健康參與者和患者的實驗和臨床干預。這部分是由于經(jīng)顱磁刺激(TMS)的發(fā)展和經(jīng)顱電流刺激(TCS)，包括作為變體的經(jīng)顱直流電刺激(TDCS)或經(jīng)顱交流電刺激(TACS)。

雖然NTBS極大地促進了臨床神經(jīng)生理學和人類神經(jīng)科學，但一些局限性近年來越來越明顯。其中一個主要的局限性是缺乏了解NTBS如何在神經(jīng)元水平與大腦活動實現(xiàn)相互作用，從而產(chǎn)生行為效應；如何最有效地優(yōu)化這些效應，以及它們可能受到的個體內(nèi)部和個體間因素的影響。最近的研究結果表明，盡管使用相同的方案，但在不同的研究中，NTBS的結果在個體間和個體內(nèi)存在很大的差異，這取決于一些已知的變量。然而，這些變量只能解釋相當大的變化中的一小部分。目前，在神經(jīng)生理學的基礎上，還缺乏描述NTBS如何與功能性相關的大腦活動相互作用的最有效的模型。

我們面臨的挑戰(zhàn)是了解如何針對NTBS，以便使其有效地與構成大腦功能(如感知、注意力、記憶、認知或運動控制)基礎的神經(jīng)元過程相互作用。靶向的一個重要方面是功能和結構的神經(jīng)解剖學，一個重要的工具是神經(jīng)導航。然而，區(qū)域空間特異性是值得關注的問題。雖然TMS的空間分辨率相對較好，但TMS誘導的大腦活動可能會從線圈下的區(qū)域沿著神經(jīng)元連接擴散到相關區(qū)域，這取決于刺激的強度。雖然興奮的軸突和跨突觸擴散會受到解剖學上預定義的連接模式的限制，但興奮的擴散限制了對相關行為效應的解剖學起源的推斷。由于較低的空間分辨率，TCS的空間特異性甚至比TMS更有限。重要的是，功能性大腦活動不僅由空間不同的網(wǎng)絡定義，而且由局部和大規(guī)模網(wǎng)絡內(nèi)部和之間的動態(tài)交互決定，反映在不同頻帶的大腦振蕩中。因此，最近的一項研究致力于在空間維度上增加時間維度，并考慮將腦振蕩作為干預的目標。

在這篇文章中，我們概述了考慮NTBS干預相對于正在進行的大腦活動的時間作為提高其療效的窗口所提供的機會。特別地，我們指出了基于腦電/腦磁圖信號理解的最新進展來調(diào)整NTBS的時間以適應正在進行的腦振蕩的新思路，并以TMS-EEG和/或TCS-EEG/MEG研究的最新證據(jù)來說明這些思路。我們概述了這種方法的基本原理和前景，其中涵蓋了如何根據(jù)有前景的腦信號對TMS/TCS進行調(diào)整的新思路。我們調(diào)查了越來越多的證據(jù)表明這種方法可能有效，并考慮了如何最好地記錄其影響的實際問題。我們考慮了模型和經(jīng)驗數(shù)據(jù)提出的可能的潛在機制，并概述了如何優(yōu)化該方法。后者包括使用實時干預措施和生成生物學上合理的模型來指導參數(shù)的選擇。最后，我們考慮了多模態(tài)神經(jīng)成像(TMS-EEG-fMRI)在未來研究中的前景。圖1說明了該方法的主要思想。

圖1 腦電/腦磁圖(EEG/MEG)指導非侵入性經(jīng)顱腦刺激(NTBS)的原則。

(A)主要原理是考慮振蕩網(wǎng)絡活動作為干預目標。

(B)這依賴于MEG或EEG來指導和記錄TACS和MEG或rTMS&EEG的組合的干預，以及TACS或rTMS與腦振蕩的相互作用。

(C)概述了三種方法，即使用正在進行的腦電圖讀出通過瞬時功率或相位(C1)指導干預，將節(jié)律性干預調(diào)整到正在進行的振蕩的頻率以引導它們(C2)，或通過振蕩的相位指導干預(C3)。

2. 腦振蕩活動暫時指導NTBS的理論基礎

最近將EEG或MEG與TMS或TCS相結合的研究表明，振蕩的大腦活動是一個很有前途的神經(jīng)靶點。

就其產(chǎn)生而言，大多數(shù)大腦振蕩反映的是網(wǎng)絡活動，因為它們產(chǎn)生于特定的局部或大規(guī)模的神經(jīng)元網(wǎng)絡。此外，大多數(shù)神經(jīng)元振蕩，如θ(4-8 Hz)、α(8-12 Hz)、β(15-30 Hz)和γ波段(>30 Hz)在一定程度上依賴于中間神經(jīng)元的相位抑制活性，要么在局部水平上表達(對于伽馬)，要么在更大的范圍上表達。相反，在非快速眼動(NREM)睡眠期間觀察到的新皮層慢振蕩(< 1hz)可能僅僅是由于自發(fā)的小EPSPs觸發(fā)了持續(xù)的鈉電流，由于去極化激活的鉀電流和突觸抑制，它會啟動一個短暫的去極化階段(“上狀態(tài)”)，然后變成一個隨后的超極化階段(“下狀態(tài)”)。通過它交替出現(xiàn)的廣泛的神經(jīng)元沉默的“向下狀態(tài)”和增加的神經(jīng)元放電的“向上狀態(tài)”，緩慢的振蕩組合了更快的活動，如睡眠紡錘波(12-15赫茲)。

重要的是，大腦振蕩與在大腦中反復出現(xiàn)的各種不同的“回路動機”有關，這些“回路動機”具有相當?shù)挠嬎愎δ?。無論產(chǎn)生機制如何，興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元在這些回路中的相互作用通常會導致興奮-抑制平衡(EIB)的周期性波動，并最終導致神經(jīng)元的膜電位在相對去極化和超極化狀態(tài)之間的變化。在特定神經(jīng)元水平上，高、低興奮狀態(tài)之間的相關交替導致其突觸輸入(EPSPs更容易克服激發(fā)閾值)和輸出(激發(fā)速率由神經(jīng)元的膜電位調(diào)節(jié))的節(jié)律性增益調(diào)節(jié)。這種有節(jié)奏的輸入/輸出增益調(diào)制反過來又構成了一系列神經(jīng)元振蕩的高階功能原理，如通過相干通信，由相位-功率耦合索引的層次化嵌套，相位進動和相位編碼，以及脈沖抑制控制。此外，解抑制(反映為EIB通過抑制釋放向相對激發(fā)的瞬態(tài)偏轉)被認為是在網(wǎng)絡水平上服務于塑性過程的重要機制。綜上所述，這些原則可能提供了一個時間框架，以及神經(jīng)元網(wǎng)絡在各種感覺運動和認知過程中相互作用的基本計算構建塊。

當在足夠大的相互連接的神經(jīng)元群體中同步時，可以在局部場電位(LFP)中觀察到大腦振蕩，最終也可以在表面腦電圖和腦磁圖中無創(chuàng)傷地觀察到，從而反映神經(jīng)元網(wǎng)絡興奮性的瞬時標記。鑒于神經(jīng)元當前的興奮性狀態(tài)是調(diào)節(jié)信號的門控和通信以及神經(jīng)元網(wǎng)絡中突觸可塑性的誘導的重要因素，鑒于腦振蕩在各種認知功能中所扮演的角色，振蕩相位(反映電流的興奮性)和振幅(反映局部神經(jīng)元的同步程度)都是有價值的NTBS干預目標。例如，與隨機階段相比，將NTBS調(diào)節(jié)到大腦振蕩活動的高興奮階段可能會提高NTBS的有效性。同樣，通過電磁刺激的頻率調(diào)整來同步或去同步大腦振蕩，可能提供了在網(wǎng)絡交互的基礎水平上干預大腦活動和相關功能的機會。

3. 經(jīng)驗支持

關于NTBS如何與神經(jīng)元振蕩相互作用的幾個觀點已經(jīng)出現(xiàn)。主要的區(qū)別在于對即時變化和長期變化的研究，分別關注NTBS期間的影響(由神經(jīng)元直接興奮/抑制和與正在進行的大腦活動相互作用導致)或后效(由于NTBS誘導的興奮性或活動在NTBS之后立即發(fā)生的長期變化)。這些方法可以進一步細分為：(1)通過瞬時振蕩相位和/或功率指導TMS/TCS，(2)將TMS/TCS調(diào)至底層振蕩的固有頻率，(3)兩者的組合。

3.1 通過瞬時相位和/或潛在腦振蕩的功率指導TMS/TCS，增強NTBS的功效。

一般的觀點是，通過將NTBS定位到正在進行的腦振蕩的特定相位和/或功率值，可以提高NTBS的有效性(圖1C，左圖)。確實有幾個早期EEG-TMS研究的例子，通過事后試驗排序，證明了單個TMS脈沖的有效性與正在進行的腦振蕩的功率和相位之間的關系。TMS誘發(fā)MEP的大小與直接先于TMS脈沖的持續(xù)感覺運動節(jié)奏(8-15Hz)的能量相匹配。同樣地，phosphene報告了依賴于緊接枕骨經(jīng)顱磁刺激前的后α振蕩的能量。此外，MEPs和phosphene的報告已經(jīng)被證明分別隨刺激時感覺運動節(jié)奏的瞬時階段和后alpha振蕩而變化。最后,使用EEG指導的TMS, Bergmann等人(2012a)明確針對NREM睡眠中緩慢振蕩的上下狀態(tài)進行了研究。結果表明，在深度睡眠時，運動皮層興奮性呈階段性波動，在腦電緩慢振蕩上狀態(tài)時，激發(fā)的MEPs和TMS誘發(fā)電位(TEPs)較大，而在腦電緩慢振蕩下狀態(tài)時，激發(fā)的MEPs/TEPs較小，刺激時的絕對電壓可以進一步預測狀態(tài)內(nèi)MEP/TEP振幅(如圖2所示)。

此外，最近的研究表明，經(jīng)顱磁刺激時的功率和相位不僅會影響經(jīng)顱磁刺激的即時效應，還會影響經(jīng)顱磁刺激的后效。已經(jīng)有人提出，通過調(diào)整可塑性誘導的TMS脈沖，使之適應于低和高興奮性的瞬時周期，可塑性效應可能會增強。例如，在感覺運動振蕩的低興奮階段或高興奮階段的重復刺激可分別誘導LTP和LTD樣式的運動皮層可塑性，這與嚙齒類動物海馬中的θ相位特異性可塑性類似。這種方法背后的基本原理是重復地產(chǎn)生神經(jīng)元輸入，精確地定時到高興奮性/去抑制階段，從而增加TMS誘導的突觸后放電的機會。換句話說，振蕩振幅和/或相位被用作可塑性誘導的目標窗口。這需要在特定的振蕩頻帶中對預先定義的高興奮性時間段進行重復的、時間上的精確定位，現(xiàn)在這在實時腦電圖觸發(fā)的TMS中已經(jīng)成為可行的。

圖2 通過瞬時相位/能量的潛在腦振蕩指導NTBS。

(A)設計:通過自動檢測NREM睡眠腦電圖的慢振蕩(SO)上下狀態(tài)，在線指導單脈沖TMS記錄。經(jīng)顱磁刺激(TMS)應用于手部初級運動皮質(zhì)區(qū)。

(B)結果：B1：手部肌肉運動誘發(fā)電位(MEPs)的大小(左條形圖)和腦電圖中TMS誘發(fā)電位(TEPs)的大小(右條形圖)都取決于TMS時的大腦狀態(tài)。B2：根據(jù)EEG振幅(此處為上狀態(tài))的單試次相關性(MEPs)和后單試次分塊(TEPs)顯示，在TMS時，MEP大小(左面板)和TEP振幅(右面板)與EEG振幅(即實際電壓)的比例。

3.2 針對大腦活動和相關功能，通過調(diào)整NTBS的頻率來影響潛在的大腦振蕩

雖然上述方法利用瞬時相位或功率來指導TMS，以提高TMS的有效性，另一種方法旨在調(diào)整節(jié)律性刺激方案的持續(xù)腦振蕩頻率(圖1C，中間面板)。已經(jīng)證明，該方法可以導致大腦振蕩活動和外部電磁刺激之間的相位耦合(也稱為內(nèi)外夾帶)，為研究(和調(diào)節(jié))大腦振蕩活動(如其相位和振幅)和行為之間的關系開辟了新途徑。

就NTBS期間的即時效果而言，有多個例子表明，這種方法可能確實有助于通過內(nèi)外夾帶對大腦的振蕩活動進行針對性干預，這種內(nèi)外夾帶可以影響大腦功能和行為。然而，內(nèi)外夾帶效應存在的證據(jù)大多來自行為研究。相比之下，到目前為止，只有很少的TMS或TACS研究能夠同時記錄EEG/MEG(由于被刺激誘發(fā)偽影污染了所記錄的神經(jīng)生理信號)。極少的人將兩者結合起來，即記錄腦電圖/腦磁圖并記錄相關的行為影響。然而，需要對EEG/MEG信號進行在線記錄，以驗證NTBS與腦振蕩的相互作用是行為改變的基礎。

一些間接支持頻率調(diào)諧的TACS的行為研究表明，在特定任務(如感覺檢測)中的表現(xiàn)與應用的節(jié)律電磁能量(如在感覺區(qū)域)共循環(huán)。類似地，從配對脈沖設計推斷，TMS探測的皮層內(nèi)電路的興奮性表明TACS以頻率和相位特定的方式調(diào)制，在皮層內(nèi)促進(ICF)和短間隔皮層內(nèi)抑制(SICI)方面都是如此。這些行為數(shù)據(jù)表明，某種程度的內(nèi)外夾帶似乎調(diào)節(jié)了任務表現(xiàn)和皮質(zhì)興奮性，與TACS一致。其他行為研究表明，當rTMS或TACS頻率調(diào)諧到已知的、與任務相關的振蕩時，相關的行為表現(xiàn)測量在預期方向上有偏差，即與已知的相關大腦行為關系一致，表明rTMS或TACS通過同步，選擇性地與目標振蕩和相關功能相互作用。

利用同時進行的腦電圖，其他人已經(jīng)成功地證明了在頻率調(diào)諧的rTMS過程中腦振蕩的內(nèi)外夾帶。例如，在針對右側頂骨溝(IPS)的alpha-rTMS短脈沖(單個alpha頻率的5個脈沖)中，已經(jīng)證實了頂骨α振蕩的內(nèi)外夾帶。短脈沖rTMS中的內(nèi)外夾帶是頻率特異性的，反映在刺激單個頻率的內(nèi)外夾帶。但是TMS誘發(fā)的振蕩實際上是由與目標自發(fā)振蕩相同的神經(jīng)元回路產(chǎn)生的嗎?最近的研究表明，視覺皮層的單脈沖TMS誘發(fā)的α振蕩與自發(fā)α振蕩的調(diào)制方向相同，即在視覺注意低時振幅增大，在視覺注意高時振幅減小。因此，這些研究更堅定地確立了自然腦振蕩作為上述行為效應的可能機制。

就TACS而言，有來自動物實驗的明確電生理學證據(jù)表明內(nèi)外夾帶是可能的，但人類經(jīng)顱內(nèi)外夾帶的證據(jù)也在不斷積累：并行的TACS-EEG數(shù)據(jù)表明，TACS能夠夾帶枕葉α振蕩，盡管需要復雜的TACS偽跡去除程序來提取大腦信號。并行TCS-MEG的開創(chuàng)性工作證明了在線記錄MEG的可行性(與TCS-EEG不同)，它允許直接從刺激電極下的目標腦區(qū)記錄振蕩。在單正弦TACS-EEG/MEG記錄中會伴隨著各種刺激和與心跳相關的偽影，這些偽影很難通過任何現(xiàn)有的方法消除后，最近引入了一種刺激方法，通過使用調(diào)幅TACS信號來避免先前描述的偽影問題。結果表明，該方案能有效地控制影響工作記憶性能的前額中線θ振蕩和任務依賴性θ功率。

連同上述頻率特異性對行為的影響，這些腦電圖/腦磁圖數(shù)據(jù)顯示了通過頻率調(diào)節(jié)干預控制振蕩活動和相關的表現(xiàn)措施的可能性。圖3中提供了頻率調(diào)諧rTMS/TACS對腦振蕩的研究實例，包括腦電圖內(nèi)外夾帶的證據(jù)(圖3A)和這些干預導致的有意義的行為改變(圖3B)。

除了NTBS的這些即時影響外，有報道稱頻率特異性TACS和頻率特異性rTMS有后效。例如，通過TACS的自發(fā)振蕩的內(nèi)外夾帶可能導致隨后alpha功率的增加，這一現(xiàn)象可能間接依賴于通過內(nèi)外夾帶在特定alpha產(chǎn)生電路中的STDP感應，但并不是內(nèi)外夾帶本身的直接標志。

圖3 根據(jù)腦振蕩頻率調(diào)整NTBS。

(A)當刺激指向后α振蕩時，rTMS (A1)和TACS (A2)的腦振蕩內(nèi)外夾帶。

(B)對這些干預的認知方面的功能影響結果(B1和B2)。A1：α-rTMS在右頂葉皮層上的短脈沖會促進右頂葉α-振蕩，B1：將視覺感覺從對側轉移到同側，A2：α-rTMS引發(fā)枕α振蕩，B2：導致視覺和伴隨的阿爾法節(jié)律協(xié)同循環(huán)。

3.3 頻率調(diào)諧(3.2)和相位觸發(fā)(3.1)干預的組合

很可能上述頻率和相位調(diào)諧干預在合并時可以增強效果(圖1C，右面板)。這種組合的一個潛在有效的變體是：鎖定特定振蕩相位角或持續(xù)振蕩的功率值的頻率調(diào)諧。事實上，在頻率調(diào)諧的rTMS中，頂阿爾法振蕩的內(nèi)外夾帶強度取決于rTMS捕捉到的正在進行的阿爾法振蕩的阿爾法相位。類似地，在alphaTACS過程中alpha內(nèi)外夾帶的強度似乎取決于正在進行的alpha功率(睜眼還是閉眼)。雖然實時功率或相位相關的頻率調(diào)諧可能是有利的，但目前還沒有研究實現(xiàn)這種方法。

將頻率和相位調(diào)諧結合在一起的第二種方法是：將腦振蕩與頻率調(diào)諧干預結合在一起，并以特定的NTBS相角呈現(xiàn)。這種方法的可行性最近已被證明可以使用在運動皮層上的TACS-TMS。還有一些人將兩種TACS波形結合在一起，以模擬在許多EEG/MEG研究中報告的交叉頻率相功率耦合。為此，Alekseichuk等人(2016)在參與者執(zhí)行工作記憶任務的同時，在額葉區(qū)域使用交叉頻率的TACS?？焖俚膅amma-TACS刺激信號疊加在較慢的背景theta-TACS振蕩上(圖4A)，這導致了工作記憶性能(圖4B)和大腦連接(圖4C)的顯著變化。重要的是，在gamma-TACS爆發(fā)以theta的速率重復時，并沒有觀察到這一點(見圖4)。

圖4 結合頻率調(diào)諧和相位觸發(fā)

圖4：(A)設計:在9種TACS條件下刺激前額葉皮層，包括嵌套在theta-TACS周期中的gamma-TACS(即跨頻相位功率TACS)，同時記錄EEG和工作記憶表現(xiàn)。

(B)theta-gamma TACS增強了工作記憶性能。

(C)與其他條件相比，前額皮質(zhì)theta-gamma TACS增強了整個大腦的連通性。

第三種相關的方法依賴于網(wǎng)絡的兩個節(jié)點同時進行頻率調(diào)節(jié)干預，并結合這兩個干預的相位對齊。該方法是關于兩個空間分離的TACS刺激信號的相位耦合或相位解耦，以潛在地促進或抑制網(wǎng)絡中兩個受刺激節(jié)點之間的通信。

4. 方法上的考慮：對效果進行正確的記錄

上述基于EEG/MEG信號的NTBS方法依賴于腦內(nèi)振蕩在塑造大腦功能中的相關性，以及如何與它們互動。更具體地說，當使用適當時間和頻率時，自發(fā)波動和NTBS調(diào)節(jié)的腦振蕩被認為代表了NTBS行為結果的調(diào)節(jié)器。因此，不僅要記錄行為結果，還要記錄這種方法的電生理學，這需要在干預過程中記錄腦電圖或腦磁圖。例如，對于相位調(diào)諧干預，在EEG/MEG中驗證適當?shù)南辔唤Y果是很重要的，而對于頻率調(diào)諧干預，應該理想地證明內(nèi)外夾帶和行為效應。然而，根據(jù)所選擇的方案和感興趣的效應，在記錄這些效應的電生理基礎方面存在重要挑戰(zhàn)，主要是由于NTBS誘導的偽影。下面我們概述了這些挑戰(zhàn)和控制它們的實驗設計，這對評估方法的成功至關重要。

4.1 行為影響的記錄

首先，行為影響的評估是重要的，因為這些影響是大多數(shù)實驗和臨床干預的主要衡量結果。實驗設計的選擇應該允許測試在目標的空間維度上增加時間維度。這可以通過實施適當?shù)目刂茥l件來模擬傳統(tǒng)的方法。

4.2 記錄電生理

以腦振蕩作為行為效應的NTBS在線交互記錄是有問題的，因為NTBS在腦電/腦磁圖中誘發(fā)了偽影。對于TMS，這些偽影可以通過使用適當?shù)挠布碜钚』?，并通過額外的、事后的偽跡減少程序進一步減少。對于TACS來說，偽影同樣是高振幅的，而且，它是連續(xù)存在的，這使得它更難以消除。在這些電子偽影之上，每一種技術都與一組不需要的外圍感覺有關。對于經(jīng)顱磁刺激，這些包括聽覺和觸覺。對于TACS來說，主要的生理污染是視網(wǎng)膜刺激產(chǎn)生的視覺偽影，這是頻率依賴性的。同樣的問題也涉及到對耳蝸、前庭系統(tǒng)和皮膚感覺傳入的電刺激。重要的是，這些經(jīng)顱磁刺激(TMS)和交流電刺激(TACS)誘導的感覺反應和相關的誘發(fā)電位本身也可能與腦振蕩相互作用，從而產(chǎn)生混淆TMS/TACS的結果。因此，為了證明與正在進行的振蕩活動的交互作用是所觀察到的行為效應導致的，需要有效的減少偽影和一些適當?shù)闹鲃涌刂茥l件來排除感官混淆。

針對TMS-EEG，提出了減少電偽影的算法。同樣，這種算法已經(jīng)被應用于TACS-EEG和TACS-MEG。對于TMS-EEG，最近的一項研究表明，如果遵循適當?shù)膫斡跋绦?，在大面積皮質(zhì)損傷的患者中，當損傷組織受到刺激時，TMS誘發(fā)電位在腦電圖中不存在，但當皮質(zhì)功能部分受到刺激時，TMS誘發(fā)電位是完整的，表明現(xiàn)有程序可以有效消除電偽影。然而，在一般情況下，偽跡去除算法通常需要大量的計算處理步驟(包括獨立分量分析(ICA)、源估計或數(shù)據(jù)插值)。這種情況下實時進行就不太方便。

此外，控制條件的設計應使TMS和TACS潛在的感覺混淆相等，它們可能與大腦振蕩相互作用。理想情況下，主動控制應該在感覺成分方面與主要狀態(tài)盡可能相似，但在經(jīng)顱皮層刺激方面效果較差。對于TMS，這可能包括旋轉線圈方向到一個不那么有效的電流流向，或者使用顱外控制部位，如肩胛骨，提供類似的多感覺輸入。對于TACS來說，主動控制同樣是可取的，因為視網(wǎng)膜、內(nèi)耳、周圍感覺神經(jīng)和前庭耳蝸神經(jīng)的刺激閾值很低，因此即使是閾下(不可感知的)刺激也可能影響大腦振蕩，混淆“經(jīng)顱”皮層效應?？刂瓶梢园B外回流電極，或者在可能的情況下，使用其他與行為無關的刺激頻率。

為了記錄內(nèi)外夾帶效應，還應考慮不同時間模式的控制條件，包括不同頻率的刺激，例如使用隨機試驗或節(jié)律性不規(guī)則間隔實驗(不相等間隔的固定脈沖)，或使用目標頻率但是刺激非任務區(qū)域。如果TACS有一個DC偏移量(也就是所謂的振蕩TDCS,oTDCS)，那么就需要對DC的影響進行控制，因為只要總電荷匹配，oTDCS就應該具有與TDCS相同的影響。

由于在刺激前和刺激后沒有偽影，因此NTBS對生理參數(shù)的后效應更容易被證明。盡管如此，仍需要采用上述相同的控制條件，因為刺激過程中的混淆也可能影響后效。

5. 開放問題：干預機制

從根本上說，rTMS和TACS對腦振蕩活動的神經(jīng)元動力學的影響仍然是未知的。這是因為在刺激過程中對大腦活動的在線監(jiān)測在技術上具有挑戰(zhàn)性，而且使用動物模型制備和計算機模擬進行的研究數(shù)量很少。盡管有其局限性，但大腦網(wǎng)絡對周期性(頻率調(diào)諧)NTBS的反應最受關注的概念模型還是集中在內(nèi)外夾帶上。一般來說，內(nèi)外夾帶是指系統(tǒng)“鎖定”于刺激物，使其頻率轉移為刺激物的頻率。要成功地完成內(nèi)外夾帶，周期性擾動必須滿足某些條件。刺激強度越強，網(wǎng)絡所能承載的頻率范圍就越廣(在沒有刺激時以內(nèi)源性頻率為中心)。這一原理被稱為Arnold tongues，并已被描述為(擬)線性系統(tǒng)受外部周期性的影響。值得注意的是，雖然這種Arnold tongues行為已經(jīng)在計算機模擬中顯示出來，但由于需要評估的刺激強度和頻率的數(shù)量較大，來自動物或人類的實驗證據(jù)是有限的。

例如TMS，刺激強度和潛在相位重置之間的關系還沒有得到充分的描述。較低強度或存在強內(nèi)生振蕩的TMS可能會產(chǎn)生一種相位依賴效應，而使持續(xù)振蕩相對不受影響。相反，在足夠高的強度或較弱的內(nèi)源振蕩時，TMS可能會對內(nèi)源振蕩進行相位重置，從而導致TMS鎖定振蕩。重要的是，在后一種情況下，相位重置不一定是針對整個持續(xù)振蕩過程，而是針對受刺激的有限局部神經(jīng)元群體。雖然刺激強度和相位重置/內(nèi)外夾帶之間的關系在腦電圖指導的開環(huán)和全閉環(huán)方法中都是相關的，但這在很大程度上是未知的。

此外，重要的是，使用大腦網(wǎng)絡振蕩的基本假設，以反映由準線性信號產(chǎn)生的測量不一定成立。例如，對癲癇患者植入硬膜下電極陣列進行臨床監(jiān)測，以10hz的周期脈沖串刺激發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)源性振蕩相對微弱的情況下，可能會發(fā)生內(nèi)外夾帶，然而，在內(nèi)源性振蕩較強的狀態(tài)下，刺激的效果不是向刺激頻率的轉移(正如預期的內(nèi)外夾帶)，而是在內(nèi)源頻率上出現(xiàn)功率增加的情況。這種現(xiàn)象可以很容易地用簡單的非線性閾值模型來解釋，但不能用更常用的Arnold tongues框架來解釋。

對于使用調(diào)幅TACS改變大腦振蕩的方法，在這種TACS中，高頻載波信號的振幅是按感興趣的頻率調(diào)制的，這類方法的內(nèi)外夾帶效應可能與細胞膜的非線性特性有關，從而導致TACS信號的校正。在此背景下，導致離子結合位點和膜通透性改變的膜蛋白構型變化可能發(fā)揮重要作用。

6. 未來展望:方法的優(yōu)化

雖然有新的證據(jù)表明，在時間和頻率方面，腦電圖/腦磁圖結合NTBS的效果，但許多報道的效應仍有待復制，需要評估其效應大小是否適合臨床應用。在這一過程中，最佳參數(shù)的選擇將是非常重要的。當時間和頻率由EEG/MEG選擇時，許多其他刺激參數(shù)通常是任意選擇的(由于缺乏如何選擇它們的知識)。由于可供選擇的參數(shù)空間幾乎是無限的，包括：(i)刺激強度，(ii)TMS的脈沖形式和線圈方向，(iii)TACS的刺激波形，(iv)脈沖數(shù)或刺激持續(xù)時間，(v)靜息狀態(tài)的刺激與任務期間的刺激等，探索整個參數(shù)空間來尋找最佳參數(shù)配置可能是不可行的。因此，優(yōu)化策略的發(fā)展將是未來研究的一個重要方向。對于與腦振蕩的交互作用，已經(jīng)提出了兩種策略，即實時閉環(huán)干預和生物可信模型的指導，如下所述。

6.1 數(shù)據(jù)驅動優(yōu)化:實時開環(huán)與閉環(huán)方法

最近的技術進步使得可以使用開環(huán)甚至全閉環(huán)方法，實時評估EEG(原則上也可以是MEG)信號，從而相應地控制并行的NTBS應用。然而，開環(huán)方法利用特定持續(xù)振蕩的振幅和相位信息，以特定時間的方式觸發(fā)刺激，而不旨在改變底層振蕩。相比之下，一個完全閉環(huán)的方法旨在改變目標神經(jīng)元的活動，例如，通過增加或減少大腦振蕩活動的振幅或將其鎖相刺激。如圖5所示。如果腦振蕩是NTBS的有效靶點，這些方法有望幫助優(yōu)化干預。

圖5 NTBS控制。

(A)開環(huán)刺激。神經(jīng)活動通過信號處理技術(例如腦電圖/腦磁圖)提取，直接從神經(jīng)植入物提取，或從外圍代理(如肌肉活動)推斷。然后計算神經(jīng)活動與刺激波形之間的關系(離線)來確定刺激對內(nèi)源性神經(jīng)活動的相位和幅度等方面的影響。

(B)閉環(huán)刺激。神經(jīng)活動被實時讀出。在線處理依賴于技術，例如通過TMS定位特定的相位點，或者在TACS的情況下通過相位鎖定提供連續(xù)反饋。在這兩種情況下，閉環(huán)刺激都需要目標參數(shù)(例如最佳相位選擇)，這些參數(shù)可能來自先驗假設，也可能由開環(huán)刺激的經(jīng)驗決定。全閉環(huán)方法旨在增強(或抑制)目標群體內(nèi)或目標群體之間的神經(jīng)同步。

第一項研究使用EEG指導的經(jīng)顱磁刺激(TMS)，以開環(huán)的方式量化了慢速<1Hz NREM睡眠振蕩的不同相位角期間運動皮層興奮性和TEP的變化。如今，振蕩相位角可以以更高的時間精度和更短的時間延遲進行評估，從而也可以實時瞄準更快的振蕩。但需要注意的是，根據(jù)采樣速率、通信方法或數(shù)據(jù)預處理步驟(如MEG中的頭部定位)，可能會出現(xiàn)時間延遲和抖動，這可能會阻礙刺激的精確時間。

到目前為止，還沒有使用腦電(EEG)方法研究閉環(huán)依賴于神經(jīng)群體活動的NTBS的實時讀出。最近的一項研究完全依賴于神經(jīng)群體的活動，但是在無刺激間隔中使用讀出。這一限制主要是由于TMS或TACS在腦電圖記錄中產(chǎn)生了相當大的刺激偽影，一旦刺激開始，這會干擾對振蕩目標參數(shù)的實時評估。相反，迄今為止，有腦電圖記錄的閉環(huán)策略要么采用間接讀出神經(jīng)活動的方法，要么采用完全繞過刺激偽跡的非電刺激形式。例如，Ngo等人在睡眠中提供聽覺音調(diào)干預。這些音調(diào)是相位觸發(fā)的，目的是增強慢睡眠振蕩，促進整夜的記憶鞏固。在另一個使用運動皮質(zhì)TACS減少帕金森病震顫的例子中，來自顫抖肢體的活動記錄儀被用作中樞神經(jīng)活動的代理。該方法包括一個初始開環(huán)，然后是一個閉環(huán)干預，具有以下幾個關鍵優(yōu)勢：

首先，TACS波形和目標振蕩的相位信息(通過中心活動的代理測量實現(xiàn))允許直接測量內(nèi)外夾帶。

其次，與開環(huán)刺激相關的相移允許構造刺激響應概要，以便識別抑制震顫的最有效的刺激參數(shù)。

第三，目標振蕩的相位可以用來直接影響實時閉環(huán)(鎖相)刺激傳遞。事實上，刺激反應概要顯示(至少對于震顫而言)的是刺激和震顫振蕩之間的相位差，而不是刺激本身的相位差——這是選擇性抑制或加劇周圍震顫的關鍵因素。最后，作為一種可選的實時干預方法，也可以考慮刺激和記錄時間間隔的交錯。

需要注意的是，目前還不清楚在穩(wěn)態(tài)條件下(比如在震顫發(fā)作期間)閉環(huán)刺激的持續(xù)累積效應如何轉化為行為范式，其中，波動的神經(jīng)動力學在不斷地重置和更新。此外，在一些研究中，內(nèi)外夾帶較弱。由于開環(huán)方法依賴于對潛在機制的假設，存在這樣一種情況，即這種方法會將未觀察到的時間關系和刺激過程中的動態(tài)變化(例如由于穩(wěn)態(tài)可塑性)破壞。

6.2 模型驅動的優(yōu)化：用生物學上可信的模型和模擬預測影響

另一個有前途的，新興的指導干預的方法是刺激效果的計算建模。這些模型實現(xiàn)了對NTBS-大腦相互作用的生理成分的機械系理解，并與估計實際顱內(nèi)場分布的解剖學上真實的有限元模型相輔相成，這些模型可用于校正該測量中個體間的實質(zhì)性差異。在建模方法中，目標神經(jīng)元網(wǎng)絡的數(shù)學模型可以在計算機模擬中受到刺激，可以考慮NTBS的幾個參數(shù)(例如空間和時間)。因此，與人類甚至動物研究相比，計算建模允許快速評估大量刺激參數(shù)組合對網(wǎng)絡動力學的影響。這樣的綜合參數(shù)化已經(jīng)使大腦振蕩的識別成為TACS目標參與的一個基本機制。這對TACS來說尤其重要，因為傳遞到大腦的小幅度電場需要與內(nèi)源性網(wǎng)絡動力學協(xié)同作用才能產(chǎn)生效果。此外，具有足夠生物學合理性的數(shù)學模型能夠識別導致TACS效應的細胞機制。

7. 未來展望:多模態(tài)神經(jīng)成像的前景(TMS-EEG-fMRI)

如上所述，EEG/MEG等電生理方法能夠無創(chuàng)地測量正在進行的神經(jīng)元活動及其波動的時間屬性，從而捕捉神經(jīng)振蕩的各種參數(shù)，這些參數(shù)隨后可用于指導優(yōu)化NTBS。與此同時，功能磁共振成像(fMRI)——一種用于測量與功能相關的神經(jīng)活動的空間方面的無創(chuàng)方法——可以檢查局部大腦區(qū)域和整個大腦網(wǎng)絡的活動變化。人們普遍認為，至少在概念上，將它們結合在一起可以從宏觀上豐富和相對完整地了解大腦功能。

多模態(tài)成像通常包括雙向組合的工具，如fMRI-EEG, fMRI-TMS, fMRI-TACS, EEG-TMS或EEG/MEG-TACS，它可以包括離線或在線組合。這種在線組合在技術和分析方面都具有挑戰(zhàn)性，但比離線組合更有價值。原因很簡單：在同步設置中，相同的參與者可以在相同的環(huán)境、位置下進行測量，同時具有相同的注意力、舒適度波動，以及其他外部變量的同等影響。這增加了有效性并消除了某些噪聲源。

在此，我們著重討論將fMRI加入EEG-TMS或EEG-TACS研究的價值。在一項可行性研究中，Peters等人(2013年)將市面上可用的可以同時進行TMS-fMRI和可以同時進行EEG-fMRI的硬件結合起來，通過進行各種測試來評估安全性/舒適性和信號質(zhì)量。這為未來的研究提供了新的機會，可以了解不同頻帶的振蕩活動如何與大規(guī)模腦功能網(wǎng)絡的活動相互作用，以及TMS/TCS如何調(diào)節(jié)這些活動。Vosskuhl等人(2016)首次將EEG、TACS和fMRI相結合，結果表明，在EEG確定的單個alpha頻率上的TACS可減弱視覺事件相關的BOLD反應，但不會減弱正在進行的其他BOLD活動。

fMRI-EEG已經(jīng)允許有意義的多模態(tài)集成，并將振蕩參數(shù)的波動(例如在特定頻段功率的增加/減少)與網(wǎng)絡BOLD信號的波動關聯(lián)起來。但由于EEG和fMRI的時間尺度相差太遠，這種方法有局限性。TMS-EEG-fMRI三種方式的組合可能提供了一種獨特的方式來深入研究振蕩參數(shù)(如相位、功率和相干性)與fMRI測量的網(wǎng)絡活動之間的關系。這種設置允許整合空間和時間域，使用一種成像方法來指示大腦狀態(tài)(例如EEG來確定持續(xù)振蕩參數(shù)，如功率和相位)，而互補成像方法可以作為實際的讀出測量(例如TMS誘導的BOLD fMRI網(wǎng)絡效應)。通過這種方式，TMS誘導的皮質(zhì)-皮層下網(wǎng)絡效應的調(diào)節(jié)(由TMS-fMRI顯示)可以作為持續(xù)的皮質(zhì)振蕩參數(shù)來評估(通過并行的腦電圖進行索引)。換句話說，TMS脈沖被用作系統(tǒng)探針，根據(jù)脈沖時腦電圖測量到的大腦振蕩狀態(tài)，誘導功能磁共振成像測量到的網(wǎng)絡響應。除了提供關于網(wǎng)絡功能的基本見解(特別是與行為分析相結合時)，三種方法應該在重要方面幫助理解NTBS的效應(及其狀態(tài)依賴性)。

8. 總結

基于腦電/腦磁圖(EEG/MEG)和功能磁共振成像(fMRI)的結合，我們回顧了關于如何提高已建立的NTBS方案的特異性和有效性的新興想法。這些觀點強調(diào)，大腦振蕩是影響大腦功能的一些基本電路中的關鍵角色，因此，構成了有趣的干預目標。我們確定了三種已經(jīng)成功用于與振蕩的大腦活動相互作用的方法:

(1)通過腦電圖/腦磁圖(EEG/MEG)的瞬時相位或功率值指導NTBS，反映興奮性增強的狀態(tài)，有望提高NTBS的有效性;

(2)根據(jù)任務相關腦振蕩的已知頻率，調(diào)整NTBS，以引導振蕩，促進相關網(wǎng)絡的功能;

(3)相位觸發(fā)的非腦電刺激事件對非腦電刺激所攜帶的振蕩腦活動的影響，用于強化方法1和方法2。初步結果是有希望的，但需要進一步研究更詳細的電生理基礎，以獲得一個解釋機制。該方法也為在未來的研究中實施數(shù)據(jù)和模型驅動的優(yōu)化策略提供了機會，這將是將NTBS發(fā)展成為一種有效的實驗和臨床干預工具的關鍵。簡而言之，本文概述的方法和想法為一種假設驅動的、有原則的方法提供了框架，使大腦刺激與大腦活動相互作用，從而塑造大腦行為關系。

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