撰文丨王聰 編輯丨王多魚 排版丨水成文 

500多年前，達(dá)·芬奇創(chuàng)作了一副名為《維特魯威人》的素描作品，這幅作品描繪了人類的整體造型和四肢長度及比例，在這幅作品中，達(dá)·芬奇給出了他心目中人類肢體的完美比例。 人類是唯一一種腿比胳膊長的大型靈長類動物，這種骨骼比例的變化對人類能夠用兩條腿直立行走至關(guān)重要。 直立行走是由 人類骨骼的特定解剖特性決定的，包括相對于腿更短的手臂，更窄的身體和骨盆，以及脊柱方向。盡管一個(gè)多世紀(jì)以來遺傳學(xué)研究論四肢的發(fā)育和身體的整體結(jié)構(gòu)，但仍缺少一個(gè)全面的遺傳變異圖譜來描述整體骨骼形態(tài)，例如，哪些基因以及它們的表達(dá)如何調(diào)節(jié)前肢、后肢和其他長骨的模塊化發(fā)育，目前仍不清楚，我們的骨骼比例的遺傳基礎(chǔ)也沒有被很好地表征。 

2023年7月20日，得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校和哥倫比亞大學(xué)歐文醫(yī)學(xué)中心的研究人員在 Science 期刊發(fā)表了題為：The genetic architecture and evolution of the human skeletal form 的研究論文，該論文還被選為當(dāng)期封面論文。 該研究利用人工智能（AI）將全身X光圖像數(shù)據(jù)和來自英國生物樣本庫（UK Biobank）的3萬多名參與者的相關(guān)基因組數(shù)據(jù)結(jié)合起來，幫助闡明了人類骨骼比例的遺傳基礎(chǔ)。 這項(xiàng)研究還為人類骨骼形態(tài)的進(jìn)化及其在肌肉骨骼疾病中的作用提供了新的見解，為人類的進(jìn)化歷史提供了一個(gè)窗口，并可能幫助醫(yī)生在將來更好地預(yù)測患者患上背痛或關(guān)節(jié)炎等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。該研究還證明了利用生物樣本庫的大規(guī)模成像數(shù)據(jù)來了解人類與疾病相關(guān)的和正常身體變化的實(shí)用性和可行性。

論文通訊作者 Vagheesh Narasimhan 博士表示，這項(xiàng)研究有力地展示了人工智能對醫(yī)學(xué)的影響，特別是在分析和量化成像數(shù)據(jù)方面，以及將這些信息與健康記錄和遺傳學(xué)快速、大規(guī)模地整合起來。 從已滅絕的南方古猿、尼安德特人，到現(xiàn)代人類，從化石記錄中清晰可見他們的解剖學(xué)差異，研究團(tuán)隊(duì)希望確定是哪些基因變化導(dǎo)致了這些差異。他們還想弄清楚，允許雙足直立行走的骨骼比例是如何影響肌肉骨骼疾病風(fēng)險(xiǎn)的，例如膝蓋和臀部的關(guān)節(jié)炎，這些疾病影響著世界上數(shù)十億人。 

比較基因組學(xué)和進(jìn)化發(fā)育生物學(xué)方法對包括爬行動物和哺乳動物在內(nèi)的動物骨骼結(jié)構(gòu)的遺傳基礎(chǔ)產(chǎn)生了深入了解。然而，這些方法并不能提供一個(gè)描繪調(diào)控整個(gè)身體和骨骼比例的無偏倚和全面的基因位點(diǎn)圖譜。 

為了研究人類骨骼比例（Skeletal Proportions，SPs）的遺傳基礎(chǔ)及其與進(jìn)化和肌肉骨骼疾病的關(guān)系，研究團(tuán)隊(duì)在計(jì)算機(jī)視覺中應(yīng)用了深度學(xué)習(xí)（Deep Learning）模型和方法，從英國生物樣本庫（UK Biobank）31221個(gè)參與者的全身X射線圖像中獲得人類骨骼測量值，結(jié)合這些參與者的相關(guān)基因組數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，所有的骨骼比例都是高度可遺傳的（~30%-50%），對這些特征的全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了145個(gè)與骨骼比例相關(guān)的獨(dú)立基因位點(diǎn)。

這些發(fā)現(xiàn)提供了一個(gè)將特定基因與身體不同部位的骨骼長度和比例聯(lián)系起來的路線圖，能夠幫助發(fā)育生物學(xué)家以系統(tǒng)的方式研究這些基因。 該研究還發(fā)現(xiàn)，盡管肢體比例表現(xiàn)出強(qiáng)烈的基因共享，但它們與身體寬度比例無關(guān)，這一發(fā)現(xiàn)為骨骼形狀進(jìn)化的限制提供了深入了解。遺傳相關(guān)性和基因組結(jié)構(gòu)方程模型表明，肢體比例表現(xiàn)出強(qiáng)烈的遺傳共享，但在遺傳上與寬度和軀干比例無關(guān)。 

研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)一步還分析了骨骼比例與主要肌肉骨骼疾病的關(guān)系，結(jié)果表明，臀寬與臀高之比較高的人 （也就是臀寬、腿短） 更容易患骨關(guān)節(jié)炎和臀部疼痛。同樣，大腿骨長度與身高之比較高的人 （也就是大腿比例長） 更容易患膝蓋關(guān)節(jié)炎、膝蓋疼痛和其他膝蓋問題。軀干長度與身高之比較高 （也就是上半身比例長） 的人更容易患背痛。

這些發(fā)現(xiàn)表明，特定的骨骼比例與關(guān)節(jié)特異性骨性關(guān)節(jié)炎之間存在關(guān)聯(lián)，這也提示了我們，骨骼比例不僅影響從步態(tài)、坐姿到外在形象的方方面面，還影響了肌肉骨骼疾病風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究也對我們對人類進(jìn)化的理解產(chǎn)生了影響。研究團(tuán)隊(duì)指出，控制骨骼比例的幾個(gè)基因片段與基因組中被稱為人類加速進(jìn)化區(qū)（Human Accelerated Regions，HARs）的重疊程度超出預(yù)期。這些是類人猿和許多脊椎動物共有的基因組片段，但在人類中卻有明顯差異，這為人類與其他動物骨骼解剖的差異提供了基因組層面的理論依據(jù)。 

研究團(tuán)隊(duì)表示，從某種程度上，這項(xiàng)研究正在解決達(dá)·芬奇曾苦苦思索的一個(gè)問題——人類的基本形狀和比例是什么？使用基因組學(xué)和人工智能方法，研究團(tuán)隊(duì)證明了自然選擇塑造了人類進(jìn)化中最基本的解剖學(xué)轉(zhuǎn)變，整體骨骼形態(tài)的變化賦予了人類直立行走的獨(dú)特能力，發(fā)現(xiàn)了與骨骼比例相關(guān)的獨(dú)立基因位點(diǎn)，還將變化與人類肌肉骨骼疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系了起來。

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