從生命早期到成年，微生物群對嬰兒的健康起著至關(guān)重要的作用。生命早期的微生物群不僅是嬰兒健康的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，而且與長期健康有關(guān)。懷孕到生命早期是嬰兒微生物群建立的黃金時期，受環(huán)境和遺傳因素的影響。

最近，關(guān)于微生物群在人類疾病中作用的研究呈爆炸式增長，但在疾病或健康方面的應(yīng)用相對有限，因?yàn)槿祟愇⑸锶旱脑S多方面仍然存在爭議，尤其是嬰兒微生物群。

       在懷孕期間，母體微生物群會影響胎兒的發(fā)育，尤其是大腦發(fā)育，如子宮微生物群、陰道微生物群、胃腸道微生物群、胎盤微生物群（有爭議的）和口腔微生物群。值得注意的是，母體微生物群的紊亂會導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重威脅后代的健康。出生后，受環(huán)境和遺傳因素影響的嬰兒微生物群迅速建立，以確保健康成長。

01

孕期母體微生物群和后代

孕期母體微生物群

       以前，胎兒宮內(nèi)感染的罪魁禍?zhǔn)妆徽J(rèn)為是來自陰道的微生物，如細(xì)菌、病毒和真菌。然而，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)口腔和腸道微生物群也與胎兒的健康有關(guān)，因?yàn)檫@些部位的微生物群可以通過血液傳播。

在懷孕期間，母親的腸道、口腔和陰道微生物群都會發(fā)生變化。這些變化相關(guān)的各種因素，包括飲食，抗生素的使用，感染，應(yīng)激和宿主基因（下圖）。

影響母嬰微生物群的因素以及微生物群調(diào)節(jié)的機(jī)會窗口

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

       研究已經(jīng)揭示健康孕婦陰道微生物群的穩(wěn)定性高于健康非孕婦，乳酸菌是健康孕婦陰道微生物群的主要成分。傳統(tǒng)上，子宮被認(rèn)為是無菌的，但這個概念直到最近幾年才被打破。子宮內(nèi)膜有自己的微生物群，盡管這些微生物群的生物量比較低。遺憾的是，目前對子宮內(nèi)膜微生物群的了解有限，其在胎兒發(fā)育和妊娠結(jié)局中的作用仍有待充分闡明。

       新出現(xiàn)的證據(jù)表明，孕婦腸道菌群的豐富度和均一性與正常女性沒有顯著差異，但分布和組成發(fā)生了明顯變化。此外，患有妊娠并發(fā)癥的孕婦腸道微生物群的多樣性降低，這對母親和胎兒的健康都是不利的。例如，妊娠期慢性高血壓大鼠的腸道微生物重塑受損。先兆子癇孕婦腸道微生物群中產(chǎn)生短鏈脂肪酸的糞球菌的豐度降低。

       2014 年Aagaard 等人的研究發(fā)現(xiàn)人類胎盤微生物群主要由非致病性共生微生物群組成，包括梭桿菌門、厚壁菌門、擬桿菌門、軟壁菌門和變形桿菌門。人類胎盤微生物群與口腔微生物群相似，但與腸道微生物群相比，其多樣性有限。然而，相反，另一項(xiàng)研究表明，人類胎盤沒有微生物群，但可能存在潛在的病原體。此外，該研究得出結(jié)論，胎盤細(xì)菌感染與常見不良妊娠結(jié)局 (APO) 之間沒有相關(guān)性 。

       母體微生物群失衡會導(dǎo)致妊娠期間出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如肥胖、高血壓和先兆子癇。這里主要介紹母體微生物群對胎兒的影響，就不詳細(xì)說明懷孕的并發(fā)癥。孕期母體微生物群的差異變化是 APO 的重要原因。

影響孕婦孕期微生物群的因素

       目前，已明確證明影響孕婦陰道及其他部位微生物群的因素有飲食、抗生素使用、感染和母體情緒，壓力，接觸污染等，還需要進(jìn)一步研究的因素是免疫狀態(tài)、年齡和遺傳背景。除了這些因素，孕期并發(fā)癥也是重要的影響因素。例如，妊娠期糖尿病患者腸道菌群、口腔菌群、陰道菌群組成的變化是明顯的。

       妊娠是調(diào)節(jié)微生物群的重要窗口之一，母體微生物群的影響因素一直受到高度關(guān)注。雖然已經(jīng)證明多種微生物的豐度在懷孕期間會發(fā)生顯著變化，但具體微生物的功能及其與宿主的相互作用仍需深入研究。準(zhǔn)確了解影響母體微生物群的因素，有助于制定個性化的計(jì)劃，促進(jìn)孕期更好地管理母體和胎兒的健康。

母體腸道菌群對產(chǎn)前發(fā)育的作用

       母體營養(yǎng)狀況、免疫、代謝等一直是母胎層面研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。母體生命物質(zhì)通過血液循環(huán)到達(dá)胎盤，然后擴(kuò)散或運(yùn)輸?shù)?strong>胎兒體內(nèi)。在懷孕的前三分之二進(jìn)程，母親表現(xiàn)出食欲亢進(jìn)和脂肪堆積，此時胎兒的發(fā)育非常有限。胎兒在妊娠的最后三分之一期間迅速發(fā)育，此時母體新陳代謝增加。產(chǎn)婦微生物是代謝和免疫力的懷孕期間的重要調(diào)節(jié)器，其中腸道微生物群最突出。

       腸道微生物群可以消化腸道中的碳水化合物以產(chǎn)生維生素、氨基酸和短鏈脂肪酸 (SCFA) 。眾所周知，維生素和氨基酸是胎兒發(fā)育所必需的，SCFAs也與免疫和代謝密切相關(guān)。盡管成人的免疫反應(yīng)和代謝調(diào)節(jié)機(jī)制與胎兒不同，但探索母體微生物群產(chǎn)物在胎兒發(fā)育中的作用也具有重要意義。SCFAs 的合成在懷孕期間增加，這是胎兒胸腺中調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞分化所必需的。

       2020年，一項(xiàng)研究顯示，孕鼠飲食的變化通過腸道微生物影響胎兒的生長發(fā)育。具體而言，與對照組相比，營養(yǎng)不良或高脂肪飲食喂養(yǎng)的懷孕小鼠血漿葉酸濃度較低，且高脂肪飲食的懷孕小鼠腸道中三種乳桿菌類群的相對豐度更高。營養(yǎng)不良或高脂肪飲食的懷孕小鼠表現(xiàn)出代謝功能障礙和胎兒生長受限。

       此外，一些研究表明，母體腸道中的特定微生物是胎兒免疫系統(tǒng)和神經(jīng)發(fā)育所必需的。

       研究指出，母體腸道中的分節(jié)絲狀菌segmented filamentous bacteria (SFB)（廣泛存在于人或多種脊椎動物腸道內(nèi)的一類形態(tài)結(jié)構(gòu)特異的"土著"細(xì)菌）是維持IL-17A水平的決定因素（IL-17A與母體免疫激活有關(guān)）。缺乏 IL-17A 可以保護(hù)胎兒免受行為障礙和神經(jīng)發(fā)育障礙的影響。

母體微生物群和不良妊娠結(jié)局

       懷孕期間的并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局， 是與母體微生物群關(guān)系最密切的兩個事件。目前，與母體微生物群相關(guān)的 不良妊娠結(jié)局主要包括晚期流產(chǎn) (LA)、胎膜早破 (PROM)、妊娠劇吐 (HG)、早產(chǎn) (PTD)、宮內(nèi)生長受限和死產(chǎn) 。在世界范圍內(nèi)，PTD 是導(dǎo)致新生兒死亡的最重要因素。此外，宮內(nèi)感染約占 PTD 的 25%–40%。然而，由母體微生物群引起的PTD的原因尚未揭示?？梢鹛焊腥镜哪阁w微生物群的直接來源包括胎盤、臍帶、羊水和胎膜；間接來源包括胃腸道、陰道、皮膚和粘膜等。

子宮微生物群和不良妊娠結(jié)局

       細(xì)菌入侵羊膜腔的嚴(yán)重后果是新生兒死亡。子宮微生物群是微小而重要的。細(xì)菌培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，羊水中細(xì)菌培養(yǎng)陽性與胎齡呈正相關(guān)，孕早期和孕晚期微生物組成不同。胎膜早破孕婦羊膜腔內(nèi)微生物負(fù)荷與羊膜炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度有關(guān)。

      PTD 女性羊膜腔內(nèi)微生物群的頻率為 40%，其中 29% 有無菌羊膜內(nèi)炎癥。在妊娠 34 周內(nèi)分娩的婦女的羊水中促炎細(xì)胞因子水平上調(diào)（全齡妊娠期約為 280 天），這將 PTD 與羊膜內(nèi)感染聯(lián)系起來。進(jìn)一步的研究表明，在 PTD 女性的羊水中存在未培養(yǎng)的微生物可能會引起炎癥反應(yīng)。此外，獨(dú)立培養(yǎng)技術(shù)顯示 46% 的 PTD 女性有宮內(nèi)感染。檢測技術(shù)的發(fā)展提高了羊水中微生物的檢出率，促進(jìn)了對子宮微生物群與APOs關(guān)系的認(rèn)識。目前，PCR 陽性羊水的臨床意義似乎與陽性培養(yǎng)物的臨床意義一致。然而，子宮微生物引起 APO，尤其是 PTD 的機(jī)制尚不清楚。

陰道微生物群和不良妊娠結(jié)局

       陰道微生物群不僅在女性月經(jīng)周期中發(fā)生變化，而且在生殖過程中也會發(fā)生變化 。陰道微生物群與女性的健康密切相關(guān)，尤其是 APO。營養(yǎng)不良的女性對陰道微生物群的炎癥反應(yīng)增加，這會導(dǎo)致自然早產(chǎn) (sPTD) 。乳酸桿菌是陰道內(nèi)的優(yōu)勢菌種，其水平可能影響孕婦的載脂蛋白。陰道乳酸桿菌水平低的孕婦患sPTD的風(fēng)險增加，支原體和陰道加德納菌（Gardnerella vaginalis）多樣性增加。

       與此相一致的是，足月分娩的婦女陰道內(nèi)乳酸桿菌含量高，細(xì)菌多樣性低。然而，并非陰道中的所有乳酸菌都有利于妊娠結(jié)局。例如，Lactobacillus iners是導(dǎo)致sPTD的一個風(fēng)險因素，但Lactobacillus crispatuscrispatus對sPTD具有保護(hù)作用。

一項(xiàng)參與者主要是非裔美國人的研究表明，足月分娩婦女陰道微生物的多樣性和豐度明顯高于 PTD 女性。具體來說：

陰道中下列菌群的比例構(gòu)成可能與PTD的風(fēng)險降低相關(guān)：

Bifidobacterium longum/Bifidobacterium breve,  Lactobacillus gasseri/Lactobacillus johnsonii, 

Lactobacillus iners/Ralstonia solanacearum, 

Lactobacillus crispatus/Lactobacillus acidophilus,  Bifidobacterium longum/Bifidobacterium breve, 

Lactobacillus gasseri/Lactobacillus johnsonii, 

Lactobacillus iners/Ralstonia solanacearum,

Lactobacillus crispatus/Lactobacillus acidophilus.

而不是占主導(dǎo)地位的陰道乳桿菌可能與PTD風(fēng)險增加相關(guān)。

       此外，胎膜早破的風(fēng)險增加與需氧性陰道炎有關(guān) (p < 0.05) 。一致地，在尼日利亞孕婦中，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性陰道病與流產(chǎn)和宮內(nèi)發(fā)育遲緩無關(guān)，但與胎膜早破、PTD 和低出生體重有關(guān) 。

腸道微生物群和不良妊娠結(jié)局

       在母體微生物群中，腸道微生物群的差異最為顯著，影響最大。然而，關(guān)于腸道菌群與 APOs 關(guān)系的研究有限，大多數(shù)研究集中在腸道菌群和妊娠并發(fā)癥上。

       腸道微生物群很難直接與 APO 聯(lián)系起來，因?yàn)槟c道和胎兒在人體解剖學(xué)上相距甚遠(yuǎn)。近年來，陰道內(nèi)腸道微生物的定植已將母體腸道微生物群與 APO 聯(lián)系起來。單核細(xì)胞增生李斯特菌從腸道遷移到陰道，導(dǎo)致母胎感染，就是一個很好的例子。

       一份丹麥報(bào)告顯示，單核細(xì)胞增生李斯特菌在懷孕期間對胎兒構(gòu)成嚴(yán)重威脅，感染單核細(xì)胞增生李斯特菌的母親流產(chǎn)或死產(chǎn)率高達(dá)32%。此外，孕婦的陰道和直腸中存在多個相同的微生物群，其中 68% 具有相同的基因型。從這可以看出，陰道菌群和直腸菌群在很大程度上存在著對應(yīng)關(guān)系。上述證據(jù)支持腸道微生物群和 APO 之間通過陰道微生物群的聯(lián)系。

       腸道中的眾多微生物代謝物和成分具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫的能力，這為母體腸道微生物群與 APO 之間提供了另一個聯(lián)系。

       有證據(jù)表明，流產(chǎn)者糞便中Prevotellaceae_UCG_003, Prevotella_1, 和Selenomonas_1相對豐度顯著降低，血清促炎細(xì)胞因子水平升高。該研究進(jìn)一步指出，腸道微生物群的代謝物對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)具有重要意義。此外，腸道微生物群α多樣性的降低與sPTD的發(fā)生密切相關(guān)，可能受腸道微生物群代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。

胎盤微生物群和不良妊娠結(jié)局

       胎盤微生物群的存在是有爭議的。有學(xué)者認(rèn)為，人類胎盤微生物群是獨(dú)一無二的，與口腔微生物群的組成相似。有的研究觀察到脲原體是胎盤中最常見的微生物，它們的相對豐度與 PTD 和足月分娩有關(guān)。相比之下，一項(xiàng)關(guān)于 76 個足月分娩的研究不支持胎盤微生物群的存在。研究指出，偶爾觀察到的微生物可能是污染造成的，并不代表胎盤微生物的存在。他們認(rèn)為，即使存在胎盤微生物群，其生物量也極低，對胎兒的影響可能很小。目前沒有證據(jù)證明哪種觀點(diǎn)是正確的。胎盤微生物群的研究應(yīng)仔細(xì)設(shè)計(jì)、分析和公正地進(jìn)行。

口腔微生物群和不良妊娠結(jié)局

       中國有句俗語叫“病從口入”，從側(cè)面反映了口腔微生物對人體健康的重要性?？谇粌?nèi)促進(jìn)潛在APO的微生物有很多種，如直腸彎曲桿菌、牙齦卟啉單胞菌、具核梭桿菌和絲狀絲菌。

口腔微生物群引起 APO 的途徑可能是：

（1）口腔微生物的血源性傳播

（2）宿主和/或胎兒對病原體的免疫反應(yīng)導(dǎo)致炎癥介質(zhì)進(jìn)入血流。

（3）性行為導(dǎo)致口腔和陰道微生物的交換。

牙齦卟啉單胞菌牙周炎的罪魁禍?zhǔn)资?strong>口腔中常見的厭氧菌，與多種 APO 相關(guān)，包括胎兒生長受限 、自然流產(chǎn) 和 PTD。

牙齦卟啉單胞菌引起APOs的機(jī)制可能如下：

(1) 牙齦卟啉單胞菌在母胎界面直接侵入母體組織或胎盤

(2) 牙齦卟啉單胞菌通過抑制母體組織的免疫反應(yīng)來逃避免疫系統(tǒng)的殺傷 。

(3) 牙齦卟啉單胞菌通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)導(dǎo)致母體和胎兒組織中的炎癥反應(yīng)增加。

(4) 牙齦卟啉單胞菌促進(jìn)母胎組織急性期蛋白增加，如甲胎蛋白和C反應(yīng)蛋白。

(5) 牙齦卟啉單胞菌促進(jìn)其他母體微生物的侵襲和定植。

       因此，牙齦卟啉單胞菌感染會引起全身反應(yīng)，產(chǎn)生APOs，對母嬰健康極為不利。通過控制口腔微生物群來保持良好的口腔衛(wèi)生對孕婦來說非常重要。

02

孕期母體微生物群和后代

從出生到成年，環(huán)境因素與遺傳因素相互作用，維持個體的健康成長。在圍產(chǎn)期和生命早期，后代的微生物群與母體微生物群密切相關(guān)，尤其是新生兒和嬰兒腸道微生物群。圍產(chǎn)期和生命早期是后代腸道菌群定植的黃金時間。分娩方式和出生胎齡是影響圍產(chǎn)期新生兒腸道菌群的重要因素。在生命早期，嬰兒腸道微生物群的決定因素包括喂養(yǎng)方式、母親飲食、環(huán)境因素和宿主基因型。

新生兒微生物群的建立與發(fā)展

新生兒腸道微生物的建立是環(huán)境和宿主因素相互作用的結(jié)果。有益微生物和有害微生物都會在新生兒出生時定植在腸道中，對嬰兒的健康影響深遠(yuǎn)（下圖）。新生兒出生時接觸的微生物非常重要，尤其是母體微生物。在新生兒的糞便中已經(jīng)觀察到來自母體陰道和皮膚的細(xì)菌。陰道分娩新生兒的口腔、皮膚和腸道富含乳酸桿菌，它是母體陰道微生物群的核心。新生兒出生后，會繼續(xù)從母體不同部位的微生物群中獲取微生物。此外，這些微生物的定殖是持久和穩(wěn)定的。

嬰兒健康狀況和微生物群建立

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

        嬰兒腸道微生物群最初表現(xiàn)出低多樣性，然后隨著早期發(fā)育而增加。在生命早期，定居腸道的微生物通常是需氧菌，因?yàn)槟c道是需氧的。成年后，早年定植的微生物將被腸道中典型的厭氧菌所取代。

對嬰兒腸道微生物群的研究表明：

       在出生后頭2天的嬰兒腸道中觀察到梭菌、腸桿菌和鏈球菌。梭狀芽孢桿菌、擬桿菌和雙歧桿菌在第三天出現(xiàn)在 40% 嬰兒的腸道中。在第 4-7 天，雙歧桿菌占優(yōu)勢，其相對豐度最高。斷奶前，擬桿菌的相對豐度逐漸增加，以競爭嬰兒腸道中的雙歧桿菌。攝入固體食物后，嬰兒腸道微生物群的組成與成人相似。在出生后2 - 3年內(nèi)，嬰幼兒腸道菌群逐步趨向成人腸道菌群。

03

嬰兒微生物群的驅(qū)動力

       腸道微生物群從定植到成熟的過程是非隨機(jī)和動態(tài)的。這個過程在圍產(chǎn)期和生命早期受到許多因素的影響，雖然很難量化。

分娩方式

      分娩方式是影響垂直傳播的關(guān)鍵因素。陰道分娩嬰兒的腸道微生物群的組成似乎與母體陰道微生物群的組成相似：乳桿菌占主導(dǎo)地位，其次是Senathia和普雷沃氏菌。雖然剖宮產(chǎn)嬰兒的腸道微生物群與母體皮膚的腸道微生物群相似：葡萄球菌占優(yōu)勢，其次是丙酸桿菌和棒狀桿菌。

       剖腹產(chǎn)導(dǎo)致嬰兒腸道菌群失衡，多樣性下降。研究人員將剖腹產(chǎn)嬰兒暴露于陰道分泌液中，以促進(jìn)嬰兒腸道微生物群的恢復(fù)。有趣的是，這種方法有效地改善了出生后 30 天內(nèi)剖腹產(chǎn)嬰兒的口腔、腸道和皮膚微生物群。這表明產(chǎn)后母體陰道微生物的垂直傳播可以得到一定程度的逆轉(zhuǎn)。

       值得注意的是，流行病學(xué)已將剖宮產(chǎn)與自身免疫性疾病、哮喘、肥胖和過敏聯(lián)系起來。陰道分娩和剖宮產(chǎn)引起的嬰兒微生物群的差異可能歸因于陰道液的“細(xì)菌洗禮”。陰道微生物垂直傳播到嬰兒，以促進(jìn)嬰兒微生物的定植。然而，這里還有另一種聲音：剖宮產(chǎn)導(dǎo)致嬰兒微生物群的差異可能是由于分娩時使用抗生素、母親的不活動以及懷孕期間的并發(fā)癥。

       目前的研究可能高估了陰道分娩對嬰兒微生物群的影響。此外，與人類相比，嚙齒動物剖腹產(chǎn)引起的嬰兒微生物群差異更小。當(dāng)然，這可能是由于微生物在嚙齒動物中的傳播比在人類中更容易傳播所致。因此，需要有令人信服的證據(jù)來闡明由分娩方式引起的嬰兒腸道微生物群的差異。

出生胎齡

       出生時的胎齡對于嬰兒微生物群的定植也很重要。未成熟的微生物群對早產(chǎn)構(gòu)成巨大威脅，因?yàn)樗鼈兊?strong>免疫和神經(jīng)系統(tǒng)尚未完全發(fā)育。通常，早產(chǎn)需要住院治療，抗生素的使用和腸外喂養(yǎng)等因素會干擾嬰兒微生物群的自然建立。與足月兒相比，早產(chǎn)兒的腸道不能定植共生厭氧菌，如擬桿菌和雙歧桿菌，并且其糞便中腸球菌和腸桿菌科的相對豐度增加。

       研究表明，極低出生體重兒的腸道菌群呈現(xiàn)出從桿菌過渡到γ-變形菌到梭狀芽胞桿菌。早產(chǎn)兒和它們的未成熟微生物群的免疫系統(tǒng)之間的相互作用可能會導(dǎo)致炎癥和感染性疾病。與足月嬰兒相比，早產(chǎn)兒腸道微生物群的短鏈脂肪酸顯著降低。總之，出生時的胎齡在一定程度上影響著嬰兒的短期健康甚至長期健康。

喂養(yǎng)方式和母體飲食

       喂養(yǎng)方式主要與嬰兒胃腸道微生物群有關(guān)。母乳喂養(yǎng)在調(diào)節(jié)嬰兒腸道微生物群中的作用已得到廣泛認(rèn)可。特別是，母乳喂養(yǎng)嬰兒腸道中雙歧桿菌的相對豐度增加。一方面，母乳喂養(yǎng)為嬰兒提供母體微生物、營養(yǎng)素和抗菌劑，這些對嬰兒健康很重要。另一方面，母乳中的 IgA 有助于嬰兒免疫系統(tǒng)的“耐受性”和“調(diào)節(jié)”。

       應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，母乳中的人乳寡糖 (HMO) 可以選擇性地塑造嬰兒有益微生物的形成。母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道菌群以雙歧桿菌為主，而配方奶喂養(yǎng)的嬰兒以擬桿菌和雙歧桿菌為主。此外，與配方奶喂養(yǎng)相比，母乳喂養(yǎng)可以通過改善腸道微生物群的失衡來有效防止嬰兒超重。因此，母乳是嬰兒最好的食物。這些也反映了嬰兒微生物群在早期健康中的重要性，其對長期健康的影響也是深遠(yuǎn)的。

       母親的飲食可能會通過母乳影響嬰兒的腸道微生物。母乳可以視為是一種體液，母親的飲食直接影響母乳的微生物組成和多樣性。在哺乳期間，母親的脂肪消耗和纖維攝入是母乳微生物群的重要決定因素。此外，母親的飲食也會影響母乳中的生物活性分子，例如 HMO。因此，母乳喂養(yǎng)的媽媽們應(yīng)該注意飲食，才能給寶寶最好的呵護(hù)。

環(huán)境因素

       研究環(huán)境因素與生命早期微生物群定植的關(guān)系也很有意義。盡管缺乏深入的研究，但家庭成員已被定義為可能影響嬰兒腸道微生物群的定植。有趣的是，荷蘭的一項(xiàng)研究表明，有兄弟姐妹的嬰兒腸道微生物群中雙歧桿菌的相對豐度高于沒有兄弟姐妹的嬰兒。此外，無兄弟姐妹的嬰兒腸道中的兼性厭氧菌和厭氧菌水平較低，而梭狀芽孢桿菌和大腸桿菌的水平較高?？磥?，沒有兄弟姐妹對我們腸道菌群發(fā)育和未來健康影響也很大。

       丹麥的一項(xiàng)研究表明，早年有兄弟姐妹的嬰兒腸道微生物的豐度和多樣性有所增加，而寵物對他們的影響并不明顯。然而，“兄弟姐妹效應(yīng)”的概念仍然存在爭議，因?yàn)樗侨绱藦V泛且難以量化。

       地理位置也可能間接影響生命早期的微生物群，因?yàn)榈乩砦恢脹Q定了飲食習(xí)慣和生活方式。例如，生活在非洲農(nóng)村的嬰兒微生物群的多樣性與城市中的嬰兒微生物群顯著不同。

宿主遺傳學(xué)

       近年來，在主機(jī)遺傳學(xué)和嬰兒腸道中微生物的研究也逐漸增加。最有說服力的證據(jù)是，基因同卵雙胞胎（10 歲以下）兒童的微生物相似性高于異卵雙胞胎和不相關(guān)的對照。此外，雙歧桿菌的相對豐度與位于人類基因（人類乳糖酶基因）的 LCT 位點(diǎn)的單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 相關(guān) 。然而，遺傳因素是復(fù)雜的，需要更多的證據(jù)來描述其與生命早期微生物群的關(guān)聯(lián)。

05

嬰兒腸道微生物群

在生命早期，嬰兒腸道微生物群經(jīng)歷了從以乳酸桿菌和雙歧桿菌為主向以厚壁菌門和細(xì)菌為主的轉(zhuǎn)變，這代表了從嬰兒到成熟的腸道微生物群。

嬰兒腸道微生物群的優(yōu)勢種群

成人腸道微生物群相對穩(wěn)定，而嬰兒（1 歲以下）腸道微生物群的多樣性低于其他年齡組。嬰兒腸道菌群以雙歧桿菌為主，但個體差異很大。根據(jù)優(yōu)勢種群和組成，嬰兒腸道菌群的核心主要分為六組：

第一組，雙歧桿菌、乳桿菌、厭氧菌、梭菌和糞桿菌

（Bifidobacteriales, Lactobacillales, Anaerostipes, Clostridiales，F(xiàn)aecalibacteriu）

第二組，疣微菌科和擬桿菌

（Verrucomicrobiales，Bacteroidales）

第三組，梭菌（Clostridiales）

第四組，腸桿菌（Enterobacteriales）

第五組，Pasteurellales

第六組，Selenomonadales

此外，嬰兒腸道微生物群的優(yōu)勢種群及其功能見下表。

雙歧桿菌（Bifidobacteria）

       雙歧桿菌屬于放線菌門，是一種厭氧革蘭氏陽性桿菌，早在1899年就從母乳喂養(yǎng)的嬰兒的糞便中分離出來。目前，雙歧桿菌已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥和食品中。新的菌株不斷被開發(fā)。目前已發(fā)現(xiàn)與嬰兒健康密切相關(guān)的有短雙歧桿菌和長雙歧桿菌。母體雙歧桿菌向后代的垂直傳播促進(jìn)了其在自然界中的分布。母體和后代常見雙歧桿菌的鑒定實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一結(jié)論。

       母乳中的 HMO 是天然益生元，它們在嬰兒腸道中的吸收主要依賴雙歧桿菌。證據(jù)是嬰兒糞便中HMOs的水平與雙歧桿菌的水平呈負(fù)相關(guān)。有趣的是，HMO 對嬰兒沒有直接的營養(yǎng)價值，其重要功能是塑造嬰兒腸道微生物群并有益于長期健康。

       早產(chǎn)兒補(bǔ)充長雙歧桿菌后，炎癥反應(yīng)減弱，腸道通透性降低。補(bǔ)充雙歧桿菌的早產(chǎn)兒基于微生物的腸道菌群可以恢復(fù)到足月嬰兒的水平。因此，在生命早期，雙歧桿菌能有效改善嬰兒的健康，無論是早產(chǎn)兒還是足月兒。

乳酸桿菌屬（Lactobacillus）

       乳酸桿菌也被稱為是在嬰兒腸道菌群的優(yōu)勢種，并在分娩后不久觀察到。胎糞中檢出各種乳桿菌屬(相對豐度:陰道分娩明顯大于剖宮產(chǎn))，包括羅伊氏乳桿菌，植物乳桿菌，乳桿菌清酒，短乳桿菌，干酪乳桿菌。

羅伊氏乳桿菌詳見：

       嬰兒早期腸道微生物群的研究表明，加氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)和鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)占優(yōu)勢。除了大量存在于嬰兒腸道微生物群中之外，母親的陰道和乳汁中還富含乳桿菌屬。

前者在陰道分娩時垂直傳給后代，后者在母乳喂養(yǎng)期間傳給后代。母乳中乳酸桿菌屬的主要類型是植物乳桿菌(L. plantarum)和戊糖乳桿菌(L. pentosus)。

       除了雙歧桿菌外，乳桿菌屬也可以消化HMOs，不同菌株對HMOs的發(fā)酵能力也存在明顯差異。此外，羅伊氏乳桿菌DSM17938 已被證明可有效緩解母乳喂養(yǎng)嬰兒的絞痛。

梭菌屬（Clostridium）

       梭菌可分為多個屬，所有屬都屬于梭菌綱。梭狀芽孢桿菌屬是厭氧芽孢桿菌的唯一屬，其孢子呈圓形或卵圓形，直徑大。嬰兒腸道中的大多數(shù)梭菌屬具有致病性，尤其是產(chǎn)氣莢膜梭菌、艱難梭菌、破傷風(fēng)梭菌和肉毒梭菌（Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium tetani, Clostridium botulinum ）。

       梭狀芽孢桿菌是嬰兒腸道中常見的定居者，但通常是無癥狀的。嬰兒糞便微生物培養(yǎng)結(jié)果顯示，產(chǎn)氣莢膜梭菌和其他梭菌的含量可達(dá)107 CFU/g。

       約旦一項(xiàng)嬰兒（<1 歲）的糞便研究表明，產(chǎn)氣莢膜梭菌在嬰兒腸道中的定植率為 27.2%，其中 6 個月以下的嬰兒定植率較高。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)嬰兒糞便中的梭菌和雙歧桿菌在益生元低聚糖上生長旺盛，這可能對缺乏益生元的嬰兒補(bǔ)充益生元構(gòu)成挑戰(zhàn)。

       相比之下，從嬰兒糞便中分離的糞腸球菌可以抑制艱難梭菌的生長，這可能具有預(yù)防艱難梭菌定植和感染的潛在應(yīng)用。

       不同的發(fā)現(xiàn)是，新生兒獲得梭狀芽孢桿菌可以防止細(xì)菌病原體定植。文章指出，梭菌的施用增強(qiáng)了嬰兒腸道的定植抵抗力，可以防止某些病原體攻擊嬰兒腸道。與此一致，共生梭菌被認(rèn)為在維持腸道穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用。這些數(shù)據(jù)提高了我們對嬰兒微生物功能的理解。

梭菌的應(yīng)用對于調(diào)節(jié)嬰兒腸道微生物群穩(wěn)態(tài)仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)梭菌是致病的。建議在生命早期要提防梭狀芽孢桿菌成為嬰兒腸道微生物群中的優(yōu)勢物種。

擬桿菌屬（Bacteroides）

       從出生到成年，人體微生物群逐漸成熟，其中嬰兒微生物群通常具有總豐度和多樣性較低的特點(diǎn)。陰道分娩嬰兒糞便中擬桿菌的相對豐度高于剖宮產(chǎn) 。

       配方奶喂養(yǎng)嬰兒糞便中擬桿菌的多樣性高于母乳喂養(yǎng)嬰兒。此外，剖宮產(chǎn)引起的擬桿菌延遲定植可能與 Th1 反應(yīng)有關(guān)。類似于雙歧桿菌和乳桿菌屬，擬桿菌和嬰兒腸道中的脆弱菌也可以消化 HMO。此外，在碳水化合物和 HMO 環(huán)境中，Bacteroides thetaiotaomicron促進(jìn)產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌的生長 。然而，一些擬桿菌是致病性的。例如，脆弱擬桿菌可引起嬰兒厭氧性腦膜炎 。過敏嬰兒（<2 歲）腸道中擬桿菌的豐度高于過敏嬰兒。

韋榮球菌屬（Veillonella ）

       韋榮球菌是嚴(yán)格厭氧，在人和動物口腔，腸道和呼吸道發(fā)現(xiàn)的菌屬。它們可以產(chǎn)生內(nèi)毒素，因此在各種混合感染中起作用。它們通常從軟組織膿腫和血液中檢測到，通常是正常的微生物群。韋榮球菌也常見于嬰幼兒的腸道。

       近年來，不斷發(fā)現(xiàn)新種。例如，在 2018 年，從兒童舌頭的生物膜中分離出一種新型厭氧革蘭氏陰性球菌菌株。后來發(fā)現(xiàn)該菌株與之前的Veillonella不同物種通過基因測序，并將其命名為Veillonella infantium。一項(xiàng)有趣的研究表明，暴露于“瑪麗亞”颶風(fēng)造成的不安全食品中的嬰兒（2-6 個月大）腸道中韋永氏菌的相對豐度降低。

鏈球菌屬（Streptococcus）

       鏈球菌是化膿性球菌常見的革蘭陽性球菌的另一個主要群體。有69種和亞種，廣泛分布于自然界和人體的鼻咽、胃腸道，大部分屬于正常屬。致病性鏈球菌可引起人類多種化膿性炎癥和過敏性疾病，其中B族鏈球菌（GBS）對嬰兒的威脅最大。

       盡管抗生素可以降低分娩期間的 GBS 水平，但在某些環(huán)境中，GBS 仍然是新生兒敗血癥的重要原因。大約 35% 的孕婦攜帶 GBS，攜帶 GBS 的母親的后代腸道微生物群與未攜帶 GBS 的母親的后代有顯著差異。因此，有效預(yù)防 GBS 的定植對嬰兒健康至關(guān)重要。

柯林斯氏菌（Collinsella）

       在以雙歧桿菌為主的嬰兒腸道微生物群中，柯林斯氏菌屬的水平可能非常高。到目前為止，柯林斯氏菌屬包括五種，全部從人體胃腸道分離，分別是：

Collinsella stercoris, Collinsella intestinalis, Collinsella aerofaciens, Collinsella tanakaei, Collinsella ihuae 

AKK菌（Akkermansia）

       嗜粘蛋白阿克曼菌Akkermansia muciniphila是腸道微生物群中Akkermansia屬的唯一物種，盡管其相對豐度非常低。斷奶后腸道中嗜粘蛋白阿克曼菌的水平迅速上升，并隨著年齡的增長而增加。

       動物實(shí)驗(yàn)表明，肥胖和 2 型糖尿病小鼠腸道中Akkermansia muciniphila的豐度降低，施用Akkermansia muciniphila可以控制炎癥并降低腸道通透性。值得注意的是，Akkermansia muciniphila也被發(fā)現(xiàn)參與了 HMO 的發(fā)酵。

需要提醒的是，Akkermansia muciniphila如果補(bǔ)充過量，會降解腸粘膜蛋白，可能會引起腸漏，進(jìn)而引起過敏，炎癥等疾病。

06

嬰兒微生物群在未來健康規(guī)劃中的作用

從出生開始，腸道微生物群就負(fù)責(zé)免疫系統(tǒng)的激活和發(fā)育、中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的發(fā)育以及食物的消化和代謝。生命早期是微生物定植的關(guān)鍵時期，它不僅影響嬰兒的健康，而且對長期的健康規(guī)劃具有深遠(yuǎn)的意義。

嬰兒大腦發(fā)育

早年（不到 2 歲）是大腦快速發(fā)育的時期。新生兒的腦容量只有成人的 1/3 左右，但到 2 歲時他們的腦容量將增加到成人的 80%–90%。

在生命早期，嬰兒大腦先后經(jīng)歷了軸突和樹突的生長、突觸的形成、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的擴(kuò)張和軸突的髓鞘形成。重要的是，生命的前兩年也是腸道菌群建立的黃金時期。因此，生命早期腸道微生物群的建立對于嬰兒大腦的發(fā)育至關(guān)重要。

嬰兒腸道微生物群和中樞神經(jīng)系統(tǒng)

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

中國有句諺語：“牽一發(fā)而動全身”。這句話可以拿來形容腸道菌群在大腦發(fā)育中的作用。這里必須提到的是微生物群的代謝物或成分促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的能力。這些重要分子可以通過腸道屏障進(jìn)入血液循環(huán)，影響大腦發(fā)育。例如，細(xì)菌產(chǎn)生的原生孢子促進(jìn)腸嗜鉻細(xì)胞（ECs）中血清素的合成，從而調(diào)節(jié)循環(huán)、結(jié)腸和回腸中的血清素水平。

此外，腸道微生物群發(fā)酵膳食纖維的產(chǎn)物 SCFA 可以通過游離脂肪酸受體（屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體）直接調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)。懷孕母親產(chǎn)生的 SCFAs 通過 GPR43 和 GPR41 決定胎兒腸道、胰腺和神經(jīng)的發(fā)育。SCFAs 還可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的成熟，小膠質(zhì)細(xì)胞逆行分化為其他類型的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

此外，無菌小鼠血腦屏障（BBB）的通透性增加，丁酸鈉（一種SCFAs）的給藥通過抑制組蛋白脫乙酰酶來改善無菌小鼠血腦屏障的通透性缺陷。

腸道菌群的多樣性與腸道肽分子（如催產(chǎn)素、生長素釋放肽、胰高血糖素樣肽、膽囊收縮素）的釋放有關(guān)。母體腸道微生物群的紊亂導(dǎo)致胎兒大腦無法正常發(fā)育，這是由母體腸道微生物的代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的。腸道菌群的不足對早產(chǎn)兒是一個很大的威脅，因?yàn)樗魅趿四c壁抵抗病原體的能力。

嬰兒免疫系統(tǒng)發(fā)育

出生前，母體微生物群參與調(diào)節(jié)胎兒的先天免疫。嬰兒出生后，微生物群不斷塑造先天免疫和獲得性免疫，促進(jìn)免疫系統(tǒng)發(fā)育至正常狀態(tài)。

★ 微生物定植調(diào)節(jié)粘膜組織免疫系統(tǒng)的早期發(fā)育

生命早期粘膜表面的微生物群會動態(tài)變化，直到它們達(dá)到平衡點(diǎn)，然后在沒有外部或內(nèi)部損傷的情況下在整個長期計(jì)劃中保持穩(wěn)定。

微生物在粘膜表面的定植和免疫系統(tǒng)的形成在生命早期同時發(fā)生。因此，粘膜上的微生物群可以直接或間接地塑造免疫系統(tǒng)，直到它成熟。下表是近年來鑒定出的用于調(diào)節(jié)腸黏膜免疫的腸道微生物。新生兒的免疫系統(tǒng)與成人的免疫系統(tǒng)有很大不同，因?yàn)閶雰簝?yōu)先對病原體入侵產(chǎn)生耐受性。出生后的時期是最關(guān)鍵的時期，在此期間接觸微生物群可能對嬰兒免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

★ 微生物群調(diào)節(jié)免疫的機(jī)制

——微生物代謝

腸道微生物群的代謝產(chǎn)物多種多樣，其來源包括消化外源性食物成分和發(fā)酵內(nèi)源性化合物的腸道微生物。這些代謝物可直接作用于粘膜或通過粘膜上皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)。這些代謝物調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的機(jī)制可能如下（包括但不限于）：

(1) 腸道微生物消化膳食纖維產(chǎn)生SCFAs，對免疫系統(tǒng)有廣泛影響

(2) 腸道微生物的代謝物與宿主細(xì)胞上的特定受體結(jié)合，包括芳烴受體 (AHR)、GPR41和GPR43、Toll 樣受體 (TLR) 和 PXR 受體

(3) 多胺，如精胺、腐胺、亞精胺，參與基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，存在于大多數(shù)活細(xì)胞中。

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

SCFAs調(diào)節(jié)粘膜免疫的機(jī)制。SCFA由腸道微生物群消化膳食纖維產(chǎn)生。一方面，SCFA增加腸粘膜的屏障功能，保護(hù)身體免受有害微生物的侵害。另一方面，SCFAs參與腸粘膜免疫。

——微生物構(gòu)成

模式識別受體 (PRR) 是先天免疫的重要組成部分，負(fù)責(zé)響應(yīng)、檢測和協(xié)調(diào)自身和非自身抗原)。PRR 可以響應(yīng)多種微生物（如真菌、病毒和細(xì)菌）的成分，包括肽聚糖、脂多糖、甲酰肽、獨(dú)特的核酸結(jié)構(gòu)和鞭毛蛋白。PRRs的激活通過信號級聯(lián)促進(jìn)趨化因子、凋亡因子和細(xì)胞因子的釋放，參與疾病的發(fā)生。

微生物成分調(diào)節(jié)免疫的機(jī)制

Yao Y, et al. Front Immunol. 2021

★  生命早期微生物群作為人類健康的可能預(yù)測因子

我們只是才開始揭示微生物與其人類宿主的早期生命之間相互作用，如果受到干擾，則會對人類健康產(chǎn)生長期影響。因此，是時候要開始關(guān)注和監(jiān)測孕產(chǎn)婦微生物和出生嬰兒生命早期的微生物。這些可能是我們制定干預(yù)和治療策略時，預(yù)防、挑戰(zhàn)或不破壞這一過程的情況下，幫助建立適當(dāng)?shù)膵雰耗c道微生物群。

這種看法推動了功能性食品戰(zhàn)略和臨床干預(yù)技術(shù)的發(fā)展，這些戰(zhàn)略涉及各種營養(yǎng)保健品，如益生菌和益生元以及糞菌移植，能夠調(diào)節(jié)嬰兒腸道微生物群的成熟建立。

然而，無論何種干預(yù)方法需要對人類早期腸道微生物群的組成進(jìn)行徹底評估，并確定在疾病病因?qū)W中發(fā)揮作用的關(guān)鍵微生物群成分，以作為微生物生物標(biāo)志物。因此，微生物生物標(biāo)志物的鑒定代表了未來預(yù)防方法以及疾病早期診斷的重要活動。

我們才開始了解妊娠期微生物群組成對于新生兒腸道菌群建立的細(xì)菌庫的重要性。有必要建立更加全面細(xì)致縱向多科室聯(lián)合的微生物數(shù)據(jù)庫，這些將為兒童未來健康發(fā)育提供重要幫助。

主要參考文獻(xiàn)：

Yao Y, Cai X, Ye Y, Wang F, Chen F, Zheng C. The Role of Microbiota in Infant Health: From Early Life to Adulthood. Front Immunol. 2021 Oct 7;12:708472. 

doi: 10.3389/fimmu.2021.708472. PMID: 34691021; PMCID: PMC8529064.

Qin S, Liu Y, Wang S, Ma J, Yang H. Distribution Characteristics of Intestinal Microbiota During Pregnancy and Postpartum in Healthy Women. J Matern Fetal Neonatal Med (2021) 1-8. 

Ishimwe JA, Akinleye A, Johnson AC, Garrett MR, Sasser JM. Gestational Gut Microbial Remodeling Is Impaired in a Rat Model of Preeclampsia Superimposed on Chronic Hypertension. Physiol Genomics (2021) 53(3):125–36. 

Altemani F, Barrett HL, Gomez-Arango L, Josh P, David McIntyre H, Callaway LK, et al. Pregnant Women Who Develop Preeclampsia Have Lower Abundance of the Butyrate-Producer Coprococcus in Their Gut Microbiota. Pregnancy Hypertens (2021) 23:211–9. 

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