2022年底，46歲的新西蘭人Kristian Cook參加了一項臨床試驗，測試了2種組合藥物（司美格魯肽[semaglutide，品牌名為Ozempic或Wegovy]和一種實驗性藥物比瑪盧單抗[Bimagrumab]）的減肥效果，后者旨在減脂的同時保留肌肉。

肌肉流失是使用司美格魯肽等減肥藥人群面臨的一個重大問題。這些“GLP-1激動劑”通過模仿一種天然腸道激素——胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）來抑制食欲并調(diào)節(jié)代謝。然而，減少卡路里攝入會導(dǎo)致能量不足，身體通常會通過燃燒肌肉來彌補。比瑪盧單抗似乎能夠抵消這種肌肉流失。

比瑪盧單抗是100多種減肥藥候選者之一，這些藥物目前處于不同的開發(fā)階段。它們與已上市的藥物相似，預(yù)計將在未來幾年內(nèi)上市。緊隨其后的是許多專門為保留肌肉而開發(fā)的療法。更多的藥物則針對不同的生物途徑，可能會在未來幾十年內(nèi)重新定義肥胖治療。

減肥藥開發(fā)的激增得益于司美格魯肽和替爾泊肽（tirzepatide，品牌名為Zepbound或Mounjaro）的巨大成功。這些藥物已經(jīng)開啟了一個全球市場的潛力，預(yù)計到本十年末將超過1000億美元。

然而，司美格魯肽和替爾泊肽也有局限性。它們需要每周注射，并且經(jīng)常引起令人不快的副作用，尤其是惡心、嘔吐和腹瀉。長期來看，肌肉流失和停止治療后體重反彈的可能性也是問題。此外，估計有10%-30%的人對這些藥物的效果不佳。

下一代減肥藥

預(yù)計將在未來幾年內(nèi)上市的新型減肥藥包括：

共同的目標(biāo)

司美格魯肽和替爾泊肽通常被歸類為GLP-1藥物，但它們在一個關(guān)鍵方面有所不同：替爾泊肽不僅模仿GLP-1，還模仿GIP。這種激素進一步加速能量代謝，并影響身體儲存和消耗營養(yǎng)的方式。替爾泊肽的雙重作用被認(rèn)為有助于其卓越的減肥效果。

在一項由替爾泊肽制造商禮來公司贊助的大型試驗中，服用替爾泊肽的參與者平均減重20%，超過了司美格魯肽的14%。禮來公司首席科學(xué)官Dan Skovronsky說：“我們相信每個人都有一個像恒溫器一樣的穩(wěn)態(tài)機制，設(shè)定在某個體重，它會驅(qū)動饑餓感，直到我們達(dá)到那個體重。”但他表示，像替爾泊肽這樣的藥物可以覆蓋這種自然機制。

受替爾泊肽的啟發(fā)，許多公司正在推進其他涉及GLP-1和GIP受體的藥物。至少有5種類似替爾泊肽的療法正在臨床試驗中，預(yù)計第一種將在2028年上市。

除了像替爾泊肽這樣的雙重激活劑外，還有像MariTide（由美國安進公司生產(chǎn)）這樣的候選藥物，它們阻斷GIP信號，同時仍然激活GLP-1。這兩種方法似乎相互矛盾，但正如一研究者解釋說，代謝就像車輛在高速公路上的燃料消耗：像GIP激活那樣猛踩油門會低效地燃燒能量，耗盡資源的速度比補充的速度快。相反，像阻斷GIP那樣不完全松開手剎會產(chǎn)生持續(xù)的摩擦，迫使系統(tǒng)更努力地維持速度。

盡管像司美格魯肽和替爾泊肽這樣的藥物已被證明可以降低卒中、心臟病發(fā)作和其他心血管問題的風(fēng)險，并緩解睡眠呼吸暫停和改善肝功能，但它們也與關(guān)節(jié)炎和胰腺炎等疾病有關(guān)。

多種途徑的結(jié)合

許多正在開發(fā)的策略同時針對多種途徑。例如，組合療法CagriSema將長效胰淀素類似物與司美格魯肽配對。根據(jù)諾和諾德公司的數(shù)據(jù)，參與一項為期68周的Ⅲ期試驗的參與者通過這種方法平均減重近23%。

如果正在進行的試驗成功，CagriSema以及結(jié)合GLP-1和胰高血糖素活性的藥物，如勃林格殷格翰公司的survodutide，最早可能在2026年或2027年獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。然而，這些藥物的影響可能會被另一個競爭者所掩蓋——在Ⅱ期試驗中，禮來公司的retatrutide在48周內(nèi)平均減重24%，因其能夠靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素受體而被稱為“3G”藥物。

圖. 幾種多途徑減肥藥的減重效果

其他治療策略

其他治療策略包括阻止腸道食物吸收和抑制脂肪代謝酶的藥物，它們正在進行Ⅱ期試驗。但像比瑪盧單抗這樣的肌肉導(dǎo)向療法引起了行業(yè)最大的興趣，主要是因為服用司美格魯肽或替爾泊肽的人中，約三分之一的體重減輕來自肌肉流失，而不是脂肪。

肌肉質(zhì)量的減少引發(fā)了擔(dān)憂，并可能降低力量、活動能力和整體生理健康。肌肉在葡萄糖調(diào)節(jié)和能量消耗中也起著至關(guān)重要的作用。因此，肌肉流失是可持續(xù)減肥的主要障礙。

目前，服用GLP-1藥物的人被建議食用富含蛋白質(zhì)的食物并進行阻力訓(xùn)練以保留肌肉。但針對肌肉生長抑制素信號（肌肉生長的主要分子剎車）的藥物可能提供更實用和有效的解決方案。

Cook服用的實驗性藥物比瑪盧單抗正是以這種方式起作用。它阻斷了肌肉生長抑制素受體，由此，肌肉生長抑制素和相關(guān)蛋白質(zhì)抑制肌肉生長并促進脂肪保留。在將近一年的時間里，Cook減掉了近18公斤的脂肪，增加了1公斤的肌肉。他說，主要的缺點是腹股溝、肩膀，甚至舌頭的肌肉經(jīng)歷了間歇性的痙攣和抽搐。

肌肉保留對長期體重管理的影響仍是一個懸而未決的問題。根據(jù)美國的醫(yī)療記錄，大多數(shù)開始服用司美格魯肽或替爾泊肽減肥的人在一兩年內(nèi)停止治療時有體重反彈，大多數(shù)體重以脂肪的形式恢復(fù)。

本文整理自：https://www.nature.com/articles/d41586-025-00404-9

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