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腸道菌群對造血干細胞命運及功能的調控機制

來源：泰然健康網時間：2025年05月23日 22:21

撰文│夏榮木

編輯│畢紫娟

審校│湯紅明

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健康成人胃腸道在胃部高酸性環(huán)境中大約存在102個細菌，這部分細菌可進入十二指腸及空腸。遠端回腸有107~108個細菌，結腸中有1011~1012個細菌，所有這些細菌統稱為腸道微生物群或腸道菌群。對高度厭氧環(huán)境中生長的細菌進行培養(yǎng)非常困難，只有10%~50%的細菌可在實驗室成功培養(yǎng)。隨著獨立于培養(yǎng)測序技術的出現，大量相關數據產生，研究人員對健康和疾病狀態(tài)下個體細菌的組成有了深入了解，對腸道菌群的作用也已初步了解。

最近研究證實，無菌動物腸道菌群可顯著影響宿主的多種生物學行為，包括新陳代謝、器官發(fā)育、炎癥及免疫反應等?，F在，研究者已充分認識到，宿主—腸道菌群相互作用可形成健康有益的“智能通訊系統”，腸道菌群的生物活性代謝物，如短鏈脂肪酸、共軛脂肪酸、胞外多糖和神經活性代謝物—γ-氨基丁酸（GABA）及血清素可為宿主帶來益處。因此，宿主與腸道菌群的相互作用對維持宿主健康至關重要。

個體腸道菌群特征的獨特性猶如體內另一套“基因組”，這套“基因組”可能是疾病風險的預先決定因素。目前研究證實腸道菌群的組成與人類已知所有疾病幾乎都有顯著關聯，包括但不限于胃腸道疾病、肥胖癥、糖尿病、癌癥，甚至神經及其退行性疾病如抑郁癥、自閉癥、焦慮及帕金森病等。

一、腸道菌群影響造血干細胞的命運選擇

目前，腸道菌群相關基礎研究和臨床研究已如火如荼開展。2022年1月21日，Cell Stem Cell 在線發(fā)表了美國阿爾伯特愛因斯坦醫(yī)學院Paul Frenette 研究組關于腸道菌群與造血干細胞（HSC）的最新研究進展，題為《腸道菌群通過控制骨髓中鐵元素的可用性影響造血干細胞的命運》。該工作揭示了腸道菌群、巨噬細胞及鐵元素可用性之間的相互關聯，并證實了三者在壓力下調節(jié)關鍵HSC的重要作用。

該研究組為探索腸道菌群在HSC中的作用，使用4~6周廣譜抗生素清除了小鼠體內腸道菌群。發(fā)現盡管小鼠血液中總中性粒細胞和衰老的中性粒細胞明顯減少，但骨髓中的HSC穩(wěn)態(tài)并沒有顯著變化。然后，研究者用化療藥物5-氟尿嘧啶（5FU）處理小鼠后（會導致嚴重的骨髓損傷后迅速再生），意外發(fā)現ABX（廣譜抗生素青霉素、萬古霉素、新霉素及甲硝唑混合物）處理的無菌動物骨髓及淋巴細胞再生明顯延遲。骨髓情況分析證實使用5FU后的ABX 處理動物中，HSC遭遇壓力后激活并進入細胞周期的能力未發(fā)生變化，但向多種細胞譜系分化受阻，恢復靜止狀態(tài)時也出現明顯延遲。該研究進一步發(fā)現，ABX處理組小鼠在進行小鼠骨髓細胞連續(xù)移植（BMTs）后，其長期移植成功率為100%。這些結果表明，ABX處理增強了HSC的自我更新能力，但在分化產生下游細胞譜系方面表現出巨大缺陷。

二、腸道菌群影響紅細胞的清除效率

隨后發(fā)現，與對照組小鼠相比，5FU處理明顯加速了紅細胞清除效率。然而，在ABX處理動物的骨髓再生過程中，紅細胞清除時間被顯著延遲。穩(wěn)定狀態(tài)下的紅細胞吞噬通過巨噬細胞介導，主要發(fā)生在脾臟、骨髓，肝臟中也會發(fā)生。穩(wěn)態(tài)下骨髓吞噬活動很少，在5FU誘導壓力下，骨髓再生的早期階段觸發(fā)了強大的紅細胞吞噬作用，ABX處理明顯降低了這種吞噬作用。這些結果顯示，腸道菌群會調節(jié)壓力誘導的骨髓巨噬細胞的紅細胞吞噬作用。

紅細胞（RBC）過早被吞噬的現象提示它們可能在再生過程中發(fā)揮了關鍵作用。在穩(wěn)定狀態(tài)下，巨噬細胞對RBC的吞噬功能是為紅細胞生成提供鐵元素。細胞內鐵平衡與否可直接影響HSC功能。因此，壓力誘導RBC在骨髓中的回收可能有助于造血再生，并通過調節(jié)鐵的可用性影響HSC自我更新。為評估腸道菌群消除產生的低鐵可用性是否影響HSC的結局，研究人員分析了HSC表面的轉鐵蛋白受體1（Tfr1，也稱為CD71）表達，它與細胞內鐵水平呈負相關。在5FU處理后，ABX處理的小鼠HSC CD71表達明顯增加。綜合其它結果證實，腸道菌群枯竭在骨髓中可誘導鐵缺乏，在造血壓力期由RBC回收提供的局部鐵可能會促進HSC分化。

三、腸道菌群可通過其代謝物調節(jié)宿主生理過程

為研究腸道菌群相關代謝物調節(jié)宿主生理過程，研究人員篩選了一系列菌群代謝物，包括短鏈脂肪酸（SCFAs）、1,3-二氨基丙烷（1,3-DAP）、三磷酸肌醇（IP3）及維生素B12（VB12），這些代謝物可影響宿主細胞功能。結果證實只有丁酸鹽可顯著增強巨噬細胞對RBC的吞噬作用。SCFAs主要由腸道厭氧菌通過發(fā)酵膳食纖維產生，腸道菌群耗竭會降低腸道中SCFAs種類。ABX處理導致3種主要的SCFAs降低，包括丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽。為研究丁酸鹽能否在體內調節(jié)巨噬細胞功能及HSC再生反應，通過在ABX處理的動物中重新添加丁酸鹽進行實驗。再生早期階段，丁酸鹽的補充恢復了骨髓巨噬細胞吞噬功能的缺陷，明顯增加了骨髓巨噬細胞中參與RBC回收基因的表達水平。此外，小鼠再生整個過程中，丁酸鹽的補充可明顯改善局部鐵缺乏和骨髓細胞系分化，同時逆轉HSC的擴增、細胞周期和CD71表達水平。這些結果表明，腸道菌群代謝物丁酸鹽協調了骨髓再生事件，為再生的HSC提供了快速鐵獲取方法。盡管缺鐵可能會導致菌群失調，使結果解釋復雜化，但后續(xù)研究表明，腸道菌群可通過骨髓中的鐵供應調節(jié)HSC的自我更新和分化結局，飲食誘導的鐵缺乏可調節(jié)獨立于腸道菌群的HSC自我更新和擴增。

四、腸道菌群—骨髓巨噬細胞—鐵元素通路在HSC 領域的應用潛力

維持移植HSC的擴增及長期活性是一個重大應用挑戰(zhàn)。如果限制鐵的可用性會促進HSC的自我更新并抑制再生過程分化，優(yōu)化鐵水平將增強HSC的體外擴增效率。Nature雜志發(fā)表的一項研究證實在含有聚乙烯醇（PVA）的無血清培養(yǎng)基中添加造血細胞因子血小板生成素（TPO）和干細胞因子（SCF）可將小鼠功能性HSC擴增多倍。PVA培養(yǎng)系統中鐵濃度比其他已發(fā)表的無血清培養(yǎng)系統（100~200mg/L 轉鐵蛋白，結合2.5~5.0μM鐵）低很多。因此，低鐵供應可能有助于維持及擴大體內功能性HSC數目。為測試這種可能性，在保持所有其他成分不變的情況下，向PVA培養(yǎng)系統中添加不同濃度的轉鐵蛋白（0.005~500mg/L），發(fā)現培養(yǎng)系統中的轉鐵蛋白水平明顯影響了HSC擴增效率。轉鐵蛋白濃度為0.5mg/L（這一水平明顯低于以往研究中使用的濃度）能夠最大程度提升HSC擴增效率。雖然較高濃度轉鐵蛋白誘導HSC分化及表型HSC數目降低，但低于0.5mg/L的轉鐵蛋白水平同樣會引發(fā)生存壓力，轉鐵蛋白低于0.005mg/L則導致HSC發(fā)生死亡。移植試驗顯示，較低濃度的轉鐵蛋白培養(yǎng)基有助于提高HSC長期活性。這些結果表明鐵水平是調節(jié)HSC自我更新和分化的關鍵因素。綜上，這項工作揭示了一個全新的腸道菌群-骨髓巨噬細胞- 鐵元素調節(jié)通路，其對HSC在應激狀態(tài)下的結局選擇與功能起著重要調控作用。

五、總結與展望

HSC是生產所有血液與免疫細胞的始祖細胞，其在穩(wěn)態(tài)時處于靜息狀態(tài)，這種狀態(tài)可保護HSC，并保持長期自我更新及重建造血系統能力。在遭遇造血壓力時，HSC可被激活并快速分化產生子代細胞譜系以抵抗壓力。HSC從自我更新到分化的過程涉及多方面程序再編程及多種因素的網絡精細調控。目前關于HSC的自我更新和分化過程已有了大量研究，該研究證實了腸道菌群在骨髓再生期間可調節(jié)HSC的自我更新和分化過程，這可能為理解HSC機制開拓一個新領域，同時也可為解決HSC移植提供一個新的潛在策略。

腸道菌群相關的研究是一個新興領域，盡管其關鍵進展在最近幾年才出現，但腸道菌群相關研究規(guī)模正在快速擴大，研究的深度和廣度也都在快速發(fā)展。大量的臨床試驗或新技術已經應用于臨床，科學家和資本正涌進來，這將是一個大有可為的藍海領域。

（ID：yxckbsc2022030301）

作者簡介

夏榮木

現任廈門承葛生物科技有限公司學術部主管。主要從事腫瘤分子生物學和藥物干預研究，干細胞分子生物學、腸道菌群微生態(tài)健康領域的相關基礎及臨床轉化研究。在探索腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展相關機制，干細胞自我更新機制方面具有較好經驗。目前在國際期刊發(fā)表研究性文章10 余篇。部分相關工作發(fā)表在國際知名期刊Oncogene、Journal for ImmunoTherapy of Cancer、Clinical and Translational Medicine、Frontiers in Cell and Developmental Biology 。申請實用新型專利1 項，1項發(fā)明專利進入實審，1項發(fā)明專利正接受審查。

《醫(yī)學參考報》干細胞與再生醫(yī)學?？?/p>

由同濟大學附屬東方醫(yī)院承辦

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