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1.《科學(xué)》雜志發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于糖尿病底層機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)腎上腺髓質(zhì)素可能成為2型糖尿病的新治療靶點(diǎn)。

2.研究者發(fā)現(xiàn)，腎上腺髓質(zhì)素會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致內(nèi)皮和全身的胰島素抵抗。

3.在肥胖誘導(dǎo)的2型糖尿病中，確實(shí)存在血管內(nèi)皮胰島素抵抗的現(xiàn)象。

4.通過敲除小鼠的CALCRL受體或使用拮抗劑，研究者發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠仍能維持正常的糖代謝功能。

5.事實(shí)上，腎上腺髓質(zhì)素拮抗劑已用于治療肥胖的2型糖尿病小鼠，顯著改善了糖耐量和胰島素敏感性。

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糖尿病已經(jīng)成了現(xiàn)代人最大的健康威脅之一。

2型糖尿病從胰島素抵抗發(fā)展而來，現(xiàn)有研究普遍關(guān)注骨骼肌細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞等主要代謝靶細(xì)胞中的胰島素抵抗。

不過，其實(shí)早在這些組織之前，當(dāng)胰島素還在循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)的“路上”的時(shí)候，胰島素抵抗已經(jīng)悄然降臨了。

今日，《科學(xué)》雜志發(fā)表了一項(xiàng)來自德國馬克思·普朗克心肺研究所科研團(tuán)隊(duì)的論文，研究者們找到了一種介導(dǎo)胰島素抵抗的關(guān)鍵分子，腎上腺髓質(zhì)素。這種主要由脂肪組織釋放的激素會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞中的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致內(nèi)皮和全身的胰島素抵抗。這介導(dǎo)了肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗。

而敲低腎上腺髓質(zhì)素受體或使用拮抗劑，能夠讓小鼠在肥胖的狀態(tài)下仍舊保持正常的糖代謝功能，提供了潛在的2型糖尿病治療靶點(diǎn)。

論文題圖

想要到達(dá)脂肪、骨骼肌、肝臟等靶組織，胰島素需要經(jīng)過循環(huán)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)，跨越內(nèi)皮屏障。內(nèi)皮細(xì)胞上也表達(dá)胰島素受體，胰島素與其結(jié)合可以促進(jìn)一氧化氮合酶的磷酸化和激活，帶來一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張，促進(jìn)胰島素進(jìn)入靶組織。

如果這一過程受損，那么胰島素便難以完成跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致胰島素敏感性降低。已有研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖誘導(dǎo)的2型糖尿病中，確實(shí)存在血管內(nèi)皮胰島素抵抗的現(xiàn)象。

肥胖影響胰島素向靶組織灌注

研究者們認(rèn)為，這一現(xiàn)象中潛藏著我們還未了解的糖尿病底層機(jī)制。

研究者對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞中胰島素信號(hào)相關(guān)受體進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)一種名為CALCRL的受體與胰島素受體活性變化有關(guān)。

CALCRL是腎上腺髓質(zhì)素的受體，而巧合的是，腎上腺髓質(zhì)素本身就是一種肥胖相關(guān)糖尿病中表現(xiàn)異常的激素。在肥胖糖尿病患者中，血漿腎上腺髓質(zhì)素水平會(huì)升高數(shù)倍，同時(shí)基因/飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中也觀察到血漿腎上腺髓質(zhì)素水平增加的現(xiàn)象。

顯然，腎上腺髓質(zhì)素有貓膩。

肥胖小鼠中血漿腎上腺髓質(zhì)素水平升高

進(jìn)一步分析作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，腎上腺髓質(zhì)素可以通過一系列分子作用抑制胰島素受體磷酸化和下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，其中就包括一氧化氮合酶磷酸化。

作用機(jī)制

敲除小鼠的CALCRL受體，即使給小鼠喂食高熱量食物、讓它們長胖，它們?nèi)耘f能夠維持一個(gè)相對(duì)健康的糖耐量和胰島素敏感性。

敲除CALCRL受體可改善肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗

反之，給健康小鼠注射腎上腺髓質(zhì)素，使水平達(dá)到肥胖小鼠相當(dāng)，這些小鼠即便身材“苗條”，葡萄糖耐量和胰島素敏感性也會(huì)顯著降低。

最后，研究者用腎上腺髓質(zhì)素受體拮抗劑治療了肥胖的2型糖尿病小鼠，顯著改善了糖耐量和胰島素敏感性。

腎上腺髓質(zhì)素拮抗劑可改善肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗

由此可見，肥胖引發(fā)的胰島素抵抗至少部分基于循環(huán)系統(tǒng)的胰島素抵抗，而腎上腺髓質(zhì)素是這一過程的關(guān)鍵因子，可以作為治療的潛在靶點(diǎn)。

肥胖是近年來的熱門科研領(lǐng)域，“減肥神藥”的大火也是開啟了一片全新的藍(lán)海。關(guān)于肥胖的前沿進(jìn)展，我們?cè)凇夺t(yī)學(xué)趨勢30講》中為您進(jìn)行了詳盡的總結(jié)，感興趣的讀者可以試聽相關(guān)章節(jié)↓

參考資料：

本文作者丨代絲雨

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