航空航天活動(dòng)會(huì)產(chǎn)生一些特殊的力學(xué)環(huán)境，引起乘組人員生理水平一系列改變，例如航空航天器上升階段的超重、著陸階段的強(qiáng)沖擊，以及航天器在空間固定軌道上的失重狀態(tài)。其中，失重力學(xué)生物學(xué)相關(guān)的研究最多?？臻g軌道上飛行器艙內(nèi)物體受到的離心力與重力相平衡，因此會(huì)處于接近零重力的狀態(tài)，即微重力或失重狀態(tài)［1］。失重會(huì)給航天員的多個(gè)器官帶來不利影響，包括骨質(zhì)流失、肌肉萎縮、代謝異常、認(rèn)知障礙、心血管功能障礙、貧血及免疫抑制等，嚴(yán)重影響航天員身體健康及工作效率［2］。

由于空間真實(shí)環(huán)境的研究條件十分有限，更多的研究結(jié)果來自地面模擬失重實(shí)驗(yàn)。頭低位臥床實(shí)驗(yàn)常用于人體模擬失重研究，尾懸吊實(shí)驗(yàn)常用于小鼠等動(dòng)物的模擬失重研究，隨機(jī)定位儀（random position machine，RPM）、旋轉(zhuǎn)細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)（rotary cell culture system，RCCS）、拋物線飛行等常用于細(xì)胞模擬失重研究。本文從失重對機(jī)體各組織器官的影響出發(fā)，綜述2023年航空航天活動(dòng)中失重力學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

1 空間失重環(huán)境失重力學(xué)生物學(xué)研究進(jìn)展

1.1失重骨質(zhì)流失

失重引起承重骨的骨質(zhì)流失是影響航天員健康的主要問題之一，主要原因是失重促進(jìn)骨吸收，抑制骨形成，從而打破了機(jī)體的骨穩(wěn)態(tài)［3-4］。2023年，針對失重性骨質(zhì)流失的生物學(xué)機(jī)制研究集中在重力對骨形成的調(diào)控方面。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）、成骨細(xì)胞與骨細(xì)胞是骨形成的主要參與者與承擔(dān)者。模擬失重導(dǎo)致BMSC敏感通道壓電蛋白（Piezo）1表達(dá)降低，影響Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)并最終抑制膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源基因1（glioma-associated oncogene homologue 1，Gli1）陽性BMSC的增殖和成骨分化［5］；同時(shí)，模擬失重造成的成骨細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+ 過載和線粒體損傷能通過對初級(jí)纖毛的調(diào)節(jié)得到有效改善，沉默力敏感miR-138-5p能緩解模擬失重誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞增殖降低及凋亡增加，而活化力換能器Yes相關(guān)蛋白（YAP）轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子能挽救模擬失重誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞功能障礙［6-9］。另外，模擬失重誘導(dǎo)骨細(xì)胞從氧化磷酸化到糖酵解的代謝轉(zhuǎn)換，造成ATP合成降低，Ca2+震蕩減弱、力敏感性降低［10］?？傊?，失重抑制成骨系細(xì)胞力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是失重骨形成減弱的重要原因，包括力敏感通道或細(xì)胞器對重力信號(hào)的識(shí)別和信號(hào)傳遞等各個(gè)階段。

此外，失重也通過影響其他途徑參與骨質(zhì)流失。BMSC的分化過程伴隨著細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成熟相關(guān)基因如堿性磷酸酶、I型膠原的激活，而模擬失重導(dǎo)致這些基因及ECM重塑因子的表達(dá)發(fā)生變化，引起ECM降解，參與骨質(zhì)流失［11］；另外，骨內(nèi)微血管是骨與其他組織的溝通網(wǎng)絡(luò)，模擬失重誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放外泌體抑制成骨細(xì)胞分化，也是骨質(zhì)流失的重要原因［12］。

1.2失重肌肉萎縮

失重同樣導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量減少和功能降低，主要原因之一可能是失重導(dǎo)致骨骼肌線粒體功能障礙。模擬失重能通過高能磷酸鹽累積造成5′腺苷單磷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）失活，導(dǎo)致線粒體損傷，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降［13］；同時(shí)，失重后肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶（SERCA）功能受損，肌漿中Ca2+ 的累積導(dǎo)致線粒體功能受損、慢性肌球蛋白減少，骨骼肌疲勞性增加［14］；而去乙?；揎椕窼irtuin 3（SIRT3）激活能減少失重誘導(dǎo)的線粒體自噬，進(jìn)而減少骨骼肌細(xì)胞死亡，維持肌肉細(xì)胞分化標(biāo)志物的表達(dá)［15］。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，失重骨骼肌萎縮有一定的性別差異，雌性中存在抵抗失重引起的線粒體功能障礙和骨骼肌纖維化的趨勢，但其骨骼肌萎縮出現(xiàn)的時(shí)間要比雄性更早一些［16-17］。

1.3失重性貧血癥

失重性貧血癥是失重引起的另一個(gè)健康問題。紅細(xì)胞的脂質(zhì)組學(xué)分析顯示，失重誘導(dǎo)紅細(xì)胞增殖減少，同時(shí)失重引起的活性氧（reactive oxygen species，ROS）增加會(huì)誘發(fā)線粒體損傷和功能障礙，引起紅細(xì)胞凋亡［18］。此外，紅細(xì)胞起源于骨髓，空間飛行中的造血障礙也可能是骨髓生態(tài)位中BMSCs造血支持活性的降低造成［19］。

1.4失重性神經(jīng)眼綜合征

失重會(huì)引起多種視覺障礙，統(tǒng)稱為航天相關(guān)神經(jīng)眼綜合征（spaceflight-associated neuro-ocular syndrome，SANS），失重誘導(dǎo)視神經(jīng)的氧化應(yīng)激可能是SANS形成的重要原因。空間飛行實(shí)驗(yàn)研究表明，失重后小鼠視網(wǎng)膜和光感受器的氧化損傷增加，感光細(xì)胞凋亡增加［20］；且模擬失重誘導(dǎo)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞形成多細(xì)胞球體，降低其遷移、增加其細(xì)胞內(nèi) ROS并導(dǎo)致線粒體功能障礙［21］；此外，空間失重條件下控制眼球運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)元突觸和線粒體減少，也可能造成航天員眼球運(yùn)動(dòng)障礙［22］；最近有研究指出，失重引起頭側(cè)液移位進(jìn)而引發(fā)眼眶脂肪腫脹產(chǎn)生前向力，也可能導(dǎo)致視覺障礙［23］。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，短暫的超重力沒有對獼猴視神經(jīng)造成明顯影響［24］。

1.5失重對腦功能的影響

失重后，航天員動(dòng)態(tài)平衡控制、時(shí)間感知、精細(xì)運(yùn)動(dòng)等能力下降［25-28］，失重還可能引起感知決策的過度自信［29］。另外，由于體液的重新分布，失重會(huì)引起腦室擴(kuò)張，但擴(kuò)張程度在長期飛行任務(wù)中會(huì)逐漸降低，反映了大腦結(jié)構(gòu)對長期失重的適應(yīng)［30］；同時(shí)，改變的重力影響了多感覺腦區(qū)的功能連接，后扣帶皮層和丘腦的連接持續(xù)減少，右角回的連接持續(xù)增加［31］。

對模擬失重小鼠大腦4個(gè)區(qū)域的GeoMx數(shù)字空間分析表明，失重可能通過引起大腦的氧化應(yīng)激及代謝轉(zhuǎn)換增加退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)［32］；失重也能引起海馬體胰島素抵抗，導(dǎo)致神經(jīng)元變性和凋亡，進(jìn)而影響到記憶、空間學(xué)習(xí)與認(rèn)知進(jìn)程［33］。但超重不會(huì)對大腦皮層電活動(dòng)和神經(jīng)認(rèn)知產(chǎn)生負(fù)面影響［34］。

1.6失重對心血管系統(tǒng)的影響

前期研究表明，失重能導(dǎo)致心臟萎縮和心律失常?？臻g失重小鼠的心臟轉(zhuǎn)錄組分析表明，失重影響了與細(xì)胞存活相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本［35］。僅2周的尾懸吊就會(huì)引起小鼠心臟自噬基因高表達(dá)和心臟纖維化［36］。尾懸吊能引起大鼠心臟的機(jī)械門控通道發(fā)生改變，進(jìn)而改變跨膜電流信號(hào)，最終影響心臟功能［37］；另外，研究發(fā)現(xiàn)，E3泛素連接酶（WWP1）在尾吊模擬失重導(dǎo)致的心肌重塑中表達(dá)升高，并通過非經(jīng)典Wnt信號(hào)參與調(diào)控心肌重塑和功能減退［38］；尾吊也引起小鼠心臟組織中炎癥因子表達(dá)改變，引起心臟損傷［39］。此外，回轉(zhuǎn)器模擬失重促進(jìn)了共培養(yǎng)體系中人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞分化表型的轉(zhuǎn)換，促進(jìn)了血管平滑肌細(xì)胞的增殖，可能也是失重心血管功能失調(diào)的原因之一［40］。

1.7失重對免疫系統(tǒng)的影響

失重引起體液重新分布導(dǎo)致血液向血管外組織特別是淋巴液中的轉(zhuǎn)移，改變了白細(xì)胞濃度，導(dǎo)致機(jī)體自穩(wěn)能力及抗感染能力下降［41］。國際空間站小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，失重影響胸腺和脾臟的免疫反應(yīng)，并可能通過影響免疫細(xì)胞浸潤進(jìn)而引起免疫系統(tǒng)紊亂［42］。國際空間站機(jī)組人員在空間飛行前、飛行中和飛行后的循環(huán)白細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析表明，失重引起免疫相關(guān)的基因改變，提示免疫功能下降，但長期空間滯留后這種基因表達(dá)的改變會(huì)逆轉(zhuǎn)，提示免疫功能可能會(huì)恢復(fù)到平均水平，即免疫系統(tǒng)對失重有一定的適應(yīng)性［41］。地面臥床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組變化表現(xiàn)出相同的趨勢［43］。

回轉(zhuǎn)器模擬失重能引起巨噬細(xì)胞遷移促進(jìn)、增殖抑制［44］；RPM模擬失重能通過NFκB信號(hào)通路降低樹突狀細(xì)胞誘導(dǎo)幼稚CD4+T細(xì)胞存活、增殖和極化的能力［45］；另外，RPM模擬失重抑制了Jurkat 細(xì)胞（人T淋巴細(xì)胞系）表達(dá)和分泌 IL-2，從而影響T細(xì)胞增殖以及 T 細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞［46］；干式水浸床（dry immersion，DI）模擬失重下調(diào)了T細(xì)胞的活化和分化等基因的表達(dá)，同時(shí)T細(xì)胞存在向幼齡T細(xì)胞轉(zhuǎn)化的趨勢；與空間白細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組變化相同的是，這種趨勢會(huì)隨暴露時(shí)長的增加而減弱［47］。此外，T細(xì)胞對超重也十分敏感，在超重暴露的幾秒鐘內(nèi)就可以觀察到微絲解聚和細(xì)胞骨架重組，修復(fù)DNA增加，細(xì)胞凋亡受到抑制，提示T細(xì)胞可能通過維持基因組穩(wěn)定性來維持細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能完整性，從而適應(yīng)超重環(huán)境［48-49］。

1.8失重對消化系統(tǒng)的影響

小鼠空間飛行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胃腸黏膜中的膠原纖維是重力敏感的，失重引起消化系統(tǒng)結(jié)締組織中膠原纖維發(fā)生明顯的適應(yīng)性重塑，可能會(huì)對胃腸道功能產(chǎn)生影響［50］。另外，腸道菌群的失調(diào)也是失重對機(jī)體產(chǎn)生系統(tǒng)性生理影響的重要原因之一。且Gravite模擬失重控制系統(tǒng)下，條件致病菌大腸埃希菌的生長增加、耐藥性增強(qiáng)、對碳源的利用率增加［51］。失重環(huán)境可導(dǎo)致侵襲性致病菌的增多和有益菌的減少，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)代謝紊亂，或可誘發(fā)其他系統(tǒng)的損傷，從而不利于航天員健康與工作效率的維持［52］。與此相似，60 d頭低位臥床模擬失重表明，受試者腸道菌群組成和功能發(fā)生顯著變化，特別是腸道菌群中的抗性基因和毒力基因發(fā)生變化，可能引起各類疾?。?3］。

1.9失重對生殖系統(tǒng)的影響

使用RPM培養(yǎng)人類男性生殖細(xì)胞系TCam-2，觀察到細(xì)胞內(nèi)ROS和線粒體超氧化物陰離子水平顯著增加，線粒體增大，蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化有增加的趨勢［54］。同時(shí)，RPM培養(yǎng)人類中期II卵母細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，模擬失重不僅會(huì)影響線粒體和皮質(zhì)顆粒的定位，而且細(xì)胞骨架發(fā)生改變，線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能也會(huì)受到影響，從而損害卵母細(xì)胞質(zhì)量［55］。RPM培養(yǎng)小鼠卵母細(xì)胞同樣證明細(xì)胞骨架蛋白含量和分布發(fā)生了變化，這可能影響未來胚胎的正常受精和卵裂［56］。尾懸吊實(shí)驗(yàn)則通過改變雄性大鼠生殖器官中海綿體（corpora cavernosa，CC）的血管收縮和舒張反應(yīng)，影響生殖系統(tǒng)功能的完整性［57］。

1.10失重對脂肪組織的影響

空間飛行導(dǎo)致航天員體重減輕，但原因仍然不明。Gong等［58］研究發(fā)現(xiàn)，模擬失重引起棕色脂肪（brown adipose tissue，BAT）結(jié)構(gòu)和功能變化。失重通過上調(diào)線粒體解偶聯(lián)蛋白增加BAT產(chǎn)熱和血管形成，航天員體重減少可能與BAT迅速燃燒有關(guān)。Liu等［59］研究證明，空間飛行后隨著重力的恢復(fù)，髓內(nèi)脂肪顯著降低，同時(shí)伴隨著造血和骨骼生成的增加，證明失重對脂肪組織具有一定的調(diào)控作用。

1.11失重對皮膚組織的影響

失重可能會(huì)引起皮膚功能紊亂，導(dǎo)致航天飛行中出現(xiàn)包括皮疹、瘙癢和傷口愈合延遲等問題。對10名航天員毛囊組織基因陣列的生物信息學(xué)分析表明，失重影響皮膚角質(zhì)形成，導(dǎo)致皮膚屏障損傷和炎癥反應(yīng)，且這種影響在重力恢復(fù)后減弱［60］。地面模擬失重證明，失重抑制皮膚傷口的愈合，且對傷口愈合的各個(gè)階段均有負(fù)面影響［61］，其原因可能是影響了真皮成纖維細(xì)胞在傷口處的積聚和遷移，微絲骨架聚合和YAP活性的改變可能參與了這一過程［62］。

2空間失重環(huán)境的防護(hù)措施

2.1運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是抵抗空間飛行引起多系統(tǒng)失調(diào)的重要對策。近年來，運(yùn)動(dòng)器械已從最初的彈力帶和空間跑臺(tái)，發(fā)展到抗阻運(yùn)動(dòng)器械?？臻g站運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練研究表明，運(yùn)動(dòng)對策能部分地抵抗失重造成的心臟質(zhì)量下降和體積減少［63］；地面大鼠膝關(guān)節(jié)去負(fù)荷引起的關(guān)節(jié)軟骨廢用性萎縮，也可以通過行走鍛煉來預(yù)防［64］。但對航天員身體狀況進(jìn)行表征后發(fā)現(xiàn)，在(178 ± 48) d 空間飛行期間，約600 min/周有氧運(yùn)動(dòng)和阻力運(yùn)動(dòng)并不能完全防止多系統(tǒng)失調(diào)［65］。因此，可能需要更多的方式來抵抗失重引起的多系統(tǒng)衰退。

2.2人工重力

人工重力（artificial gravity）可以在空間飛行中通過旋轉(zhuǎn)飛行器或短臂離心機(jī)來實(shí)現(xiàn)。Hayashi等［66］開發(fā)了一個(gè)多重人工重力研究系統(tǒng)（multiple artificial-gravity research system，MARS），在空間可對小鼠加載3種不同水平的重力（0 g、1/6 g和1 g），且1/6 g重力水平能夠抑制失重引起的比目魚肌萎縮；在頭低位臥床實(shí)驗(yàn)期間對受試者加載人工重力，能改變大腦的感覺連接［67］，部分緩解前庭信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變［68］，減弱直立耐受力降低［69］，以及選擇性增加腸道中有益短鏈脂肪酸的豐度［70］。此外，人工重力培養(yǎng)能減弱單核細(xì)胞的促炎狀態(tài)和降低T細(xì)胞活化，改善免疫細(xì)胞的功能障礙［49］。總之，人工重力可作為對抗失重導(dǎo)致機(jī)體負(fù)面影響的一種有效措施。

2.3藥物應(yīng)用

目前為止多種藥物已被證明可對抗失重造成的生理改變。靶向線粒體的親脂性陽離子三苯基膦-煙酸偶聯(lián)物可減輕失重誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，有效保護(hù)視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞免受氧化損傷［21］；補(bǔ)充防御途徑主要調(diào)節(jié)因子NF-E2 相關(guān)因子-2（Nrf2）可以緩解空間飛行中的免疫抑制和血栓性微血管病等［71］。

天然藥物的應(yīng)用也是我國的研究特色。近年來，紅景天苷（salidroside，SAL）作為一種有價(jià)值的草藥，已被證明在心血管和其他疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要作用，胃內(nèi)給藥SAL顯著延遲了腦血管的老化重塑［72］。天麻（gastrodia elata Bl，GEB）是一種常用于治療神經(jīng)精神疾病的中藥，具有抗氧化抗炎活性和神經(jīng)保護(hù)作用。研究表明，GEB能顯著逆轉(zhuǎn)尾吊引起的小鼠學(xué)習(xí)和行為記憶障礙［73］ 。山楂葉是我國常用的藥用植物，山楂葉黃酮（hawthorn leaves flavonoids，HLF）作為山楂葉中的主要活性成分，能有效減輕尾吊小鼠的心臟重塑［74］。此外，研究表明，冬蟲夏草中純化的蟲草素肽能通過調(diào)節(jié)腸道微生物群、微量元素與骨質(zhì)流失之間的復(fù)雜關(guān)系，間接發(fā)揮骨保護(hù)作用，治療尾懸吊模擬失重引起的骨質(zhì)流失［75］。

2.4物理治療

物理治療在失重中的作用已經(jīng)引起廣泛關(guān)注。低強(qiáng)度脈沖超聲能顯著抑制尾吊模擬失重引起的肌肉質(zhì)量和力量下降，并可以通過抑制尾吊小鼠的肌肉萎縮來減輕認(rèn)知障礙［76］；電刺激同樣可以減少尾吊對小鼠比目魚肌和腓腸肌的有害影響，且不同頻率的電刺激聯(lián)合使用可以更有效地防止比目魚肌萎縮，維持腓腸肌的收縮功能［77］；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激可以通過影響離子通道的動(dòng)力學(xué)特性，增強(qiáng)單個(gè)神經(jīng)元的興奮性，改善尾吊小鼠的認(rèn)知損傷和空間記憶能力［78］。此外，1~2 T靜磁場聯(lián)合Ferumoxytol（治療缺鐵性貧血的 IONP 藥物）可以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成中的鐵代謝，抑制破骨細(xì)胞的生成，進(jìn)而防止尾吊小鼠的骨質(zhì)流失［79］。

表1對2023年航空航天活動(dòng)中失重力學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)。

3展望

航天技術(shù)蓬勃發(fā)展，載人飛行已經(jīng)常態(tài)化，然而失重對健康帶來的諸多負(fù)面影響尚未解決，其中的力學(xué)生物學(xué)機(jī)制亟待研究。本文主要從失重對機(jī)體各組織器官影響的角度，綜述2023年空間失重力學(xué)生物學(xué)研究進(jìn)展，介紹失重對機(jī)體主要器官的負(fù)面影響（見圖1），其力學(xué)生物學(xué)機(jī)制涉及重力影響細(xì)胞感受、轉(zhuǎn)導(dǎo)和反應(yīng)各環(huán)節(jié)，從而引起細(xì)胞功能改變，進(jìn)而影響系統(tǒng)功能和健康。

同時(shí)，目前運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、人工重力、藥物和物理治療等手段已被用于改善失重引起的不利影響，但仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足人類在空間長期駐留的需求，新的防護(hù)方式的探索仍是研究的關(guān)鍵， 多種方式聯(lián)合運(yùn)用可能具有廣闊的發(fā)展前景。

空間失重環(huán)境影響機(jī)體多個(gè)組織器官和系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能

由于真實(shí)空間實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)還很有限，目前的研究多在地面模擬失重條件下進(jìn)行；且由于條件的不一致，研究的結(jié)果一致性也較差。因此，未來開展更多嚴(yán)格限制實(shí)驗(yàn)條件的失重實(shí)驗(yàn)，對得到更有說服力的結(jié)果很有必要。此外，為了避免雌激素等對結(jié)果的干擾和影響，地面模擬失重研究多采用雄性動(dòng)物，且目前航天員的數(shù)據(jù)也大多來源于男性。然而，目前已有不少研究發(fā)現(xiàn)，性別差異可能對實(shí)驗(yàn)結(jié)果有很大的影響，且女性航天員的數(shù)量也在逐漸增加。因此，很有必要對雌性動(dòng)物開展更多的實(shí)驗(yàn)研究和數(shù)據(jù)分析。

本文來源于《醫(yī)用生物力學(xué)》2024年第39卷第3期：377-386頁。

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