一些觀察性試驗(yàn)和干預(yù)時(shí)間較短的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，在有代謝障礙的肥胖西方人群中，高脂肪低碳水化合物的膳食結(jié)構(gòu)對受試者體重和相應(yīng)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子，特別是糖代謝的主要指標(biāo)具有顯著的積極作用。然而我國30年前，碳水化合物占據(jù)了能量攝入的70%左右，而代謝性疾病的發(fā)病率卻遠(yuǎn)低于現(xiàn)在。

為了研究不同脂肪含量的飲食是否會改變腸道微生物群和糞便代謝輪廓，并確定當(dāng)健康成年人（18-35歲）的飲食正從傳統(tǒng)的低脂肪、高碳水化合物飲食過渡到高脂肪、低碳水化合物飲食時(shí)，腸道菌群、代謝物與健康成年人心血管代謝危險(xiǎn)因素的關(guān)系。青島大學(xué)李鐸團(tuán)隊(duì)開展了為期6個(gè)月的隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究膳食干預(yù)對腸道微生物群、糞便代謝組學(xué)和血漿炎癥因子的影響，該成果發(fā)表于《Gut》期刊 （IF:17.016）。

臨床樣本特征

該研究從2015年1月起在兩個(gè)中心篩查了1145名BMI < 28 kg/m2（中國肥胖標(biāo)準(zhǔn)下限）成年人，經(jīng)總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹甘油三酯（TG）和空腹血糖等納入標(biāo)準(zhǔn)篩選出307名符合條件的參與者，并按照研究中心、年齡、性別和體重指數(shù)隨機(jī)分為三組（1:1:1）進(jìn)行低脂肪飲食(脂肪20%能量)，中等脂肪飲食(脂肪30%能量)和高脂肪飲食(脂肪40%能量)干預(yù)。經(jīng)過6個(gè)月全飲食供給干預(yù)，245名參與者(79.8%)完成整個(gè)試驗(yàn)。其中，在基線和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)提供糞便樣本的217名參與者被納入16S rRNA測序。另外，經(jīng)16S rRNA測序后糞便樣本充足的120名受試者(每個(gè)飲食組n=40個(gè))進(jìn)行糞便代謝組學(xué)分析。

在基線時(shí)，三組參與者臨床參數(shù)沒有顯著性差異，三組碳水化合物能量攝入大約為55%，蛋白質(zhì)攝入量為13%-14%，平均脂肪消耗大約為32%。經(jīng)過6個(gè)月飲食干預(yù)，所有組體重都有所減輕，低脂肪飲食組減重明顯大于高脂肪飲食組。低脂組腰圍、TC、HDL-C、LDL-C和非HDL-C的降低程度均顯著高于高脂組。

飲食結(jié)構(gòu)與腸道菌群

Ace和Chao1分析顯示三組之間微生物豐富度無顯著變化，但Shannon指數(shù)顯示低脂飲食組腸道菌群多樣性明顯高于高脂飲食組。通過PCoA和PERMANOVA分析顯示，在屬水平和OTU水平上，入組時(shí)和6個(gè)月時(shí)三組之間均無顯著差異，在門水平上，入組時(shí)三組之間均無顯著差異，但第6個(gè)月時(shí)三組之間略有差異（p=0.08）。門水平單變量分析顯示，干預(yù)后中脂飲食組擬桿菌門相對豐度顯著增加，高脂飲食組干預(yù)后厚壁菌門豐度降低，而擬桿菌門豐度增加。在中脂組和高脂組中，厚壁菌門/擬桿菌門比值明顯降低。與低脂組相比，高脂組厚壁菌門豐度降低而擬桿菌門豐度增加。在屬水平上，低脂飲食組經(jīng)干預(yù)后Blautia和Faecalibacterium豐度顯著增加，而高脂飲食組Faecalibacterium豐度降低，Alistipes和擬桿菌屬豐度增加。高脂飲食組Blautia與血清TC，LDL-C,非HDL-C呈負(fù)相關(guān)，Bacteroides與血清TC，LDL-C，非HDL-C呈正相關(guān)。

飲食結(jié)構(gòu)與糞便靶向代謝組學(xué)

在低脂飲食和高脂飲食干預(yù)后糞便代謝物的組成發(fā)生了顯著變化，而入組時(shí)三組代謝水平并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。按代謝物種類分層分析顯示低脂組氨基酸代謝物出現(xiàn)顯著改變，而高脂飲食組長鏈飽和脂肪酸代謝出現(xiàn)顯著變化，此外高脂組總短鏈脂肪酸濃度也出現(xiàn)顯著降低。低脂飲食組中篩選出四種顯著差異代謝物，包括三種氨基酸代謝產(chǎn)物(對甲酚，吲哚和3-吲哚丙酸)和一種短鏈脂肪酸(丁酸)。對甲酚和吲哚降低，而3-吲哚丙酸和丁酸升高。高脂飲食組中篩選出八種顯著差異代謝物，分別屬于長鏈飽和脂肪酸、短鏈脂肪酸和氨基酸，其中丁酸、戊酸和2-甲基丁酸顯著降低，吲哚、棕櫚酸、硬脂酸、花生四烯酸和吲哚乙酸顯著升高。與低脂組相比，高脂組棕櫚酸、硬脂酸、花生四烯酸、吲哚、對甲酚的濃度顯著升高，丁酸、戊酸、3-吲哚丙酸的濃度顯著降低。由于花生四烯酸是類二十烷酸等脂質(zhì)介質(zhì)參與炎癥過程的前體，為此專門檢測了糞便中花生四烯酸濃度變化與血漿促炎標(biāo)志物濃度變化的相關(guān)性。其中糞便花生四烯酸濃度變化與血漿PGE2、TXB2、hs-CRP的濃度變化呈正相關(guān)。Bacteroides與棕櫚酸、吲哚、對甲酚的變化呈正相關(guān)，F(xiàn)aecalibacterium與丁酸呈正相關(guān)，而Ruminococcus與對甲酚為負(fù)相關(guān)。

飲食結(jié)構(gòu)與炎癥因子

高脂肪飲食組血漿hs-CRP濃度明顯高于低脂和中脂飲食組，同樣,與低脂肪飲食相比，高脂肪飲食組血漿炎癥介質(zhì)TXB2濃度增加。此外，低脂組LTB4 和PGE2較中脂組顯著降低。然而，促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α在三組之間無顯著差異。

小結(jié)

本研究采用隨機(jī)、控制飲食試驗(yàn)設(shè)計(jì)從腸道菌群、宿主代謝物、炎癥角度探討低、中、高三種不同脂肪攝入量飲食對健康人群的影響。研究結(jié)果表明雖然三種不同飲食并沒有引起微生物群組成的顯著變化，但高脂飲食對一些重要的標(biāo)志物有不利影響，而相當(dāng)于中國30年前飲食習(xí)慣的低脂肪高碳水化合物飲食似乎有有益效果。低脂飲食與菌群α多樣性、產(chǎn)生丁酸的Blautia屬和Faecalibacterium屬細(xì)菌增加相關(guān)，高脂飲食與Alistipes屬和Bacteroides屬細(xì)菌增加、糞便桿菌屬減少相關(guān)；高脂飲食組糞便中的丁酸和短鏈脂肪酸顯著低于其他組，低脂飲食組中對甲酚和吲哚含量降低，而高脂飲食與糞便中花生四烯酸和脂多糖合成增加、血漿促炎因子增加相關(guān)。本研究的一個(gè)局限性是，糞便取樣僅入組時(shí)和試驗(yàn)結(jié)束時(shí)進(jìn)行。如增加中間階段采樣，可以更全面地了解腸道微生物群的變化。此外，三組飲食干預(yù)后體重均減輕，且各組體重減輕情況不同。體重減輕是否影響腸道菌群和糞便代謝組學(xué)的變化還有待進(jìn)一步研究。另外該研究對象是健康的年輕人，而非肥胖成年人，所以這一結(jié)果可能不適用于心血管代謝疾病高危人群。

本研究關(guān)鍵是課題設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制，課題設(shè)計(jì)中各組的能量攝入一定要一致。干預(yù)期的能量攝入根據(jù)志愿者基礎(chǔ)膳食的能量攝入量為參考，對照組干預(yù)物結(jié)構(gòu)，干預(yù)劑量、干預(yù)周期、樣本量等等進(jìn)行確定，并進(jìn)行研究對象遴選（性別、年齡、健康人群還是特定病人等）。此外，由于中餐特點(diǎn)，烹飪中不能完全準(zhǔn)確定量，廚師都是按經(jīng)驗(yàn)加菜肉油鹽糖等，所以怎樣準(zhǔn)確用料、統(tǒng)一方法烹飪都是需要培訓(xùn)和嚴(yán)格控制。另外，如何能讓志愿者攝入膳食中設(shè)計(jì)的所有成分，避免剩飯剩湯現(xiàn)象，這也是研究人員需要注意和思考的。

本研究優(yōu)勢在于合理飲食控制、大樣本量和相對較長的干預(yù)期。采用16S rRNA技術(shù)及靶向定量代謝組學(xué)，能夠同時(shí)了解飲食干預(yù)后腸道菌群和菌群代謝產(chǎn)物的變化，但到底什么樣的腸道菌群（不同菌的量和菌之間的比例）是最佳、最健康、最能預(yù)防疾病和最長壽的，以及如何通過腸道菌群、代謝組學(xué)及其他分析方法，探討營養(yǎng)素或食物以及食物功能成分對疾病及風(fēng)險(xiǎn)因子影響的機(jī)理還需進(jìn)一步研究。

本研究糞便代謝組學(xué)部分系由麥特繪譜承擔(dān)檢測，基于質(zhì)譜平臺的菌群代謝產(chǎn)物及膽汁酸等檢測方法將持續(xù)為廣大醫(yī)學(xué)科研人員助力，協(xié)助您們的研究工作邁向新途！

參考文獻(xiàn)

Wan Y, et al. Effects of dietary fat on gut microbiota and faecal metabolites, and their relationship with cardiometabolic risk factors: a 6-month randomised controlled-feeding trial . Gut 2019;0:1–13. doi:10.1136/gutjnl-2018-317609.

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