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21青藤是21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道、21世紀(jì)新健康研究院打造的與企業(yè)共同成長專題欄目，講述企業(yè)故事、創(chuàng)始人故事，鏈接產(chǎn)業(yè)與資本，一起助力中國創(chuàng)新發(fā)展。

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 林昀肖 北京報(bào)道 “干細(xì)胞治療為什么被寄予厚望？是因?yàn)槟壳坝泻芏嗉膊∈菬o法從根本上治愈，只能通過對(duì)癥治療緩解癥狀，人們希望通過干細(xì)胞技術(shù)的研究，將來能夠治愈目前還不能治愈的疾病。這也是干細(xì)胞研究持續(xù)保持高熱度、大量資金持續(xù)投入研究的原因。”近日，源生生物創(chuàng)始人、中國科學(xué)院生物物理研究所研究員、俄羅斯自然科學(xué)院外籍院士姬廣聚，在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示。

姬廣聚研究干細(xì)胞領(lǐng)域已有30年，被稱為“中國逆齡研究第一人”。自2008年回國開始進(jìn)行衰老相關(guān)性疾病研究后，姬廣聚及其團(tuán)隊(duì)的抗衰老藥物研究已經(jīng)歷三次重大迭代。第一代的抗衰老藥物研究主要基于干細(xì)胞技術(shù)；第二代研究是關(guān)注不同種人源干細(xì)胞的外泌體，并發(fā)現(xiàn)其中一種干細(xì)胞外泌體療效突出；第三代研究是對(duì)干細(xì)胞外泌體進(jìn)行多組織分析，發(fā)現(xiàn)其中高表達(dá)的小核酸，相較于干細(xì)胞與干細(xì)胞外泌體，小核酸實(shí)現(xiàn)成藥較為容易。

20世紀(jì)60年代初，細(xì)胞生物學(xué)家把細(xì)胞衰老定義為細(xì)胞周期的永久性阻滯。在這一定義下，姬廣聚介紹，目前靶向衰老細(xì)胞的抗衰老策略主要分為兩大類：一是清除衰老細(xì)胞，二是抑制與衰老相關(guān)的分泌表型。與上述手段不同，姬廣聚團(tuán)隊(duì)于最近取得重大突破，可以特異性地逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老到年輕狀態(tài)。“我們發(fā)現(xiàn)小核酸藥物OS110能夠使衰老細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并進(jìn)行分裂、增殖，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)的細(xì)胞衰老定義，即衰老細(xì)胞永久脫離細(xì)胞周期的概念?！?/p>

據(jù)介紹，源生生物成立于2015年，由姬廣聚、張丹兩位院士領(lǐng)銜，其主要在培養(yǎng)基、罕見病治療診斷和逆齡三大領(lǐng)域內(nèi)建設(shè)新靶點(diǎn)，展開創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)研究。目前，公司擁有超過30項(xiàng)核心技術(shù)專利和達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)的重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。在逆齡研究方面，源生生物是全球僅有可實(shí)現(xiàn)逆齡核心生物技術(shù)的兩家公司之一。

當(dāng)前，“干細(xì)胞治療”的概念已流行多年，明星打干細(xì)胞治療的新聞并不罕見，對(duì)很多人而言，干細(xì)胞是一個(gè)既熟悉又陌生的概念。姬廣聚向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹，干細(xì)胞研究可分為4個(gè)階段或浪潮：第一個(gè)浪潮是在1997年，在此前國際上對(duì)干細(xì)胞的研究并不多，1997年人胚胎干細(xì)胞系建系，此后對(duì)干細(xì)胞研究大幅增加；第二個(gè)浪潮是在時(shí)任美國總統(tǒng)奧巴馬上臺(tái)后，對(duì)美國的公共資源進(jìn)入干細(xì)胞研究領(lǐng)域進(jìn)行解禁；第三個(gè)浪潮是在2007年，日本京都大學(xué)教授山中伸彌教授通過導(dǎo)入干性因子把成纖維細(xì)胞導(dǎo)成多能干細(xì)胞，并將其稱為iPSC。此后，干細(xì)胞研究到了一個(gè)新的高潮；而目前正處于第四個(gè)浪潮中，即干細(xì)胞技術(shù)應(yīng)用研究的浪潮。

2024年已經(jīng)是姬廣聚研究干細(xì)胞的第30年，姬廣聚是在德國讀博期間開始從事干細(xì)胞研究的，師從“歐洲干細(xì)胞之父”于爾根·海席勒。在國外期間，姬廣聚主要從事干細(xì)胞相關(guān)基礎(chǔ)研究，研究干細(xì)胞的分化調(diào)控和機(jī)制等方面。

在2008年，姬廣聚開始研究衰老相關(guān)性疾病的發(fā)展機(jī)制和干預(yù)，在該研究中，最初使用干細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)。研究結(jié)果顯示，干細(xì)胞可以使小鼠壽命延長約20%，同時(shí)，姬廣聚團(tuán)隊(duì)也在機(jī)制方面進(jìn)行深入研究，靶點(diǎn)較為明確。

不過，姬廣聚對(duì)延長小鼠壽命約20%的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并不滿意，認(rèn)為這并非其終極目標(biāo)?！坝捎诟杉?xì)胞成藥較為困難，我們就展開了干細(xì)胞外泌體的研究?！?/p>

在對(duì)外泌體的研究中，姬廣聚團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)其中一種干細(xì)胞外泌體療效突出，使小鼠壽命延長接近30%，同時(shí)整體功能改善很好，由此形成其第二代抗衰老產(chǎn)品。姬廣聚介紹，相較于第一代干細(xì)胞技術(shù)，第二代干細(xì)胞外泌體技術(shù)可能會(huì)進(jìn)一步使人體衰老速度減緩10-15年。

但與此同時(shí)，姬廣聚團(tuán)隊(duì)也發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞外泌體在成藥方面更為困難，其生物學(xué)特性和成分十分復(fù)雜，每一種外泌體中含有上千種成分，在成藥時(shí)難以明確其成分。對(duì)此，姬廣聚團(tuán)隊(duì)對(duì)干細(xì)胞外泌體進(jìn)行多組織分析，發(fā)現(xiàn)其中有一種干細(xì)胞外泌體高表達(dá)的小核酸顯著延長小鼠壽命，改善小鼠各種生物學(xué)功能。

“我們的第三代技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)生物年齡部分逆轉(zhuǎn)。根據(jù)目前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這種技術(shù)或許能將80多歲人的生物年齡逆轉(zhuǎn)到大約50歲的水平。所以我們稱其為‘逆齡’，與抗衰老的概念不同?！凹V聚介紹。

但同時(shí)，姬廣聚也強(qiáng)調(diào)，盡管其技術(shù)能夠?qū)⑺ダ霞?xì)胞恢復(fù)到年輕狀態(tài)，但這種轉(zhuǎn)變并非沒有限制。同時(shí)，目前的抗衰老技術(shù)雖然可以幫助人類健康地延長壽命，但并不意味著能夠?qū)崿F(xiàn)永生。“細(xì)胞分裂存在一個(gè)自然的極限，這是人類壽命最多能達(dá)到120歲的原因。雖然細(xì)胞可以通過技術(shù)恢復(fù)年輕，從而恢復(fù)其生理功能，但是人類的年齡極限本身是很難被突破的?！?/p>如何實(shí)現(xiàn)“逆齡”？

姬廣聚指出，關(guān)于“逆齡”的相關(guān)研究過程十分復(fù)雜，其中既涉及偶然性，也有必然性。在必然性方面，抗衰老研究過程中有一個(gè)無法回避的問題，即衰老的本質(zhì)，根據(jù)20世紀(jì)60年代初的定義，細(xì)胞衰老是指細(xì)胞周期的永久性阻滯。

在這一定義的指導(dǎo)下，研究主要集中于抗衰老和延緩衰老方面。姬廣聚介紹，當(dāng)前抗衰老研究方面的策略主要有兩種，第一是將體內(nèi)衰老細(xì)胞清除，清除手段包括使用葉綠醇等小分子藥物；第二是抑制與衰老相關(guān)的分泌表型，代表藥有二甲雙胍，衰老細(xì)胞會(huì)大量釋放衰老相關(guān)分泌表型（SASP），SASP會(huì)不斷惡化細(xì)胞微環(huán)境，進(jìn)一步加重細(xì)胞衰老。

然而，從臨床和人體生理功能角度考慮，姬廣聚指出，隨著年齡的增長，人體內(nèi)衰老細(xì)胞積累越來越多，無法做到全部清除，即使能夠被清除，也可能會(huì)對(duì)機(jī)體的組織功能造成進(jìn)一步損害。同時(shí)，衰老細(xì)胞不會(huì)凋亡，是功能異常的僵尸細(xì)胞，并伴隨終生。

“因此，我們?cè)诳紤]能否使細(xì)胞重新回到正常態(tài)，我們對(duì)延長壽命效果突出的小核酸進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其能夠使衰老細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期并進(jìn)行分裂、增殖，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了傳統(tǒng)的細(xì)胞衰老定義，即衰老細(xì)胞永久脫離細(xì)胞周期的概念?！凹V聚介紹。

此后，姬廣聚團(tuán)隊(duì)為進(jìn)一步研究逆轉(zhuǎn)衰老的細(xì)胞，構(gòu)建了帶熒光標(biāo)簽的穩(wěn)態(tài)衰老細(xì)胞系。經(jīng)從分子細(xì)胞到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)整個(gè)過程的研究，其團(tuán)隊(duì)成功觀察到小核酸藥物OS110使衰老細(xì)胞重新分裂增殖。通過對(duì)25個(gè)月的小鼠（相當(dāng)于人類80歲左右）注射藥物，并觀察給藥后5個(gè)月（30個(gè)月齡）小鼠（相當(dāng)于人類的96歲左右）時(shí)的情況，其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在外觀上改善了衰老小鼠的弓背、脫毛現(xiàn)象；功能研究顯示衰老小鼠的運(yùn)動(dòng)功能、平衡能力和學(xué)習(xí)記憶能力都得到增強(qiáng)。

在安全性方面，姬廣聚介紹，在目前進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，小核酸藥物OS110已經(jīng)展現(xiàn)出很好的安全性和有效性，這些實(shí)驗(yàn)涵蓋了多個(gè)層面，包括針對(duì)衰老模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞學(xué)測(cè)試、至瘤性試驗(yàn)、毒理測(cè)試等，均未觀察到與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，如腫瘤發(fā)生等。具體而言，在多批次OS110動(dòng)物給藥組實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生，其中涉及超過100只不同衰老模型和其他模型組的實(shí)驗(yàn)鼠。細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，包括單細(xì)胞測(cè)序和其他組學(xué)分析，也未檢測(cè)到腫瘤標(biāo)志物或其他腫瘤相關(guān)指標(biāo)。

當(dāng)前，小核酸藥物OS110的全部動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成，姬廣聚介紹，該藥物預(yù)計(jì)在2024年春季進(jìn)行中美IND雙報(bào)，開始進(jìn)行臨床研究。在申報(bào)適應(yīng)癥方面，姬廣聚指出，由于抗衰老的相關(guān)指標(biāo)很多，且周期較長，并不會(huì)直接將“抗衰老”作為適應(yīng)癥申報(bào)，而是要以具體的衰老相關(guān)性疾病為抓手，例如帕金森病、阿爾茨海默病、糖尿病腎病等，此后再擴(kuò)展到其它衰老方面。

在逆齡創(chuàng)新藥未來產(chǎn)業(yè)化發(fā)展方面，姬廣聚也介紹，除人用藥方面外，源生生物也會(huì)布局寵物板塊，針對(duì)當(dāng)前人們十分關(guān)注的寵物衰老問題，從寵物貓抗衰老入手進(jìn)行研究。據(jù)了解，目前，源生生物寵物逆齡藥物早期研發(fā)、動(dòng)物試驗(yàn)等均已完成，藥物工藝開發(fā)已開始，多家中國寵物藥機(jī)構(gòu)也正與源生生物尋求授權(quán)合作。

企業(yè)檔案：源生生物由姬廣聚院士和張丹院士領(lǐng)銜，專注于創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)研發(fā)，旨在用細(xì)胞及小核酸技術(shù)逆轉(zhuǎn)衰老和治療衰老相關(guān)疾病。憑借團(tuán)隊(duì)近20年在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)，以及自身構(gòu)建起的生物醫(yī)藥技術(shù)平臺(tái)，源生生物持續(xù)在培養(yǎng)基、罕見病治療診斷和逆齡三大領(lǐng)域內(nèi)建設(shè)新靶點(diǎn)，展開創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)研究，多項(xiàng)技術(shù)獲得重要突破。目前，公司擁有超過30項(xiàng)核心技術(shù)專利和達(dá)到國家標(biāo)準(zhǔn)的重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，其中包括多項(xiàng)全球首創(chuàng)的創(chuàng)新藥研發(fā)核心技術(shù)。

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