以下文章來(lái)源于生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展 ，作者PIBB

生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.

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肥胖是指體內(nèi)脂肪堆積過(guò)多，以至于對(duì)健康造成負(fù)面影響的一種復(fù)雜慢性疾病。它通常通過(guò)身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）來(lái)定義，BMI是體重（kg）除以身高（m）的平方。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的標(biāo)準(zhǔn)，成人的BMI分類(lèi)如下：BMI 為18.5~24.9時(shí)，定義為正常體重；當(dāng)BMI 為25~29.9時(shí)定義為超重，BMI大于等于30時(shí)定義為肥胖。

在21世紀(jì)，肥胖已經(jīng)成為一個(gè)全球性的流行病。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球有超過(guò)6.5億成年人患有肥胖癥。肥胖不僅影響個(gè)人的健康與生活質(zhì)量，還與多種慢性疾病緊密相關(guān)，包括2型糖尿?。═2DM）、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、睡眠呼吸暫停以及某些類(lèi)型的癌癥[1]。這些疾病不僅對(duì)患者的健康構(gòu)成威脅，還對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成沉重負(fù)擔(dān)。

因此，尋找有效的治療方法，控制肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥，已成為全球醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。

在肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥的治療上，目前的藥物選擇相對(duì)有限。許多抗肥胖藥物因嚴(yán)重的不良反應(yīng)而退出市場(chǎng)[2]，而現(xiàn)有的抗糖尿病藥物大多只能控制癥狀，無(wú)法治愈疾病。因此，開(kāi)發(fā)有效的長(zhǎng)期治療方法成為了一個(gè)迫切的需求。

在這一背景下，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1（fibroblast growth factor, FGF1）因其在能量代謝與胰島素敏感性調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，成為了研究的熱點(diǎn)。

FGF1是一種非糖基化多肽，由155個(gè)氨基酸組成，對(duì)全身能量穩(wěn)態(tài)、糖脂代謝與胰島素敏感性具有重要調(diào)節(jié)作用[3]。其通過(guò)與細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體（FGFR）結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，從而影響細(xì)胞的增殖、分化與代謝。研究表明，F(xiàn)GF1對(duì)肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥具有一定的治療益處[4]，但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，這限制了其在臨床應(yīng)用中的潛力。

FGF1是一種多功能細(xì)胞因子，對(duì)多種生物過(guò)程具有重要影響，F(xiàn)GF1的作用機(jī)制涉及以下幾個(gè)關(guān)鍵方面[3-5]（表1）：

目前對(duì)FGF1的研究主要包括FGF1對(duì)脂肪調(diào)節(jié)、血糖和胰島素抵抗的調(diào)節(jié)、代謝、癌癥、心血管五個(gè)方面的影響。

FGF1與脂肪調(diào)節(jié)

FGF1在脂肪組織的發(fā)展、沉積和功能中扮演著關(guān)鍵角色（圖1）。FGF1通過(guò)與細(xì)胞表面的FGFR結(jié)合，激活下游信號(hào)通路，影響脂肪細(xì)胞的增殖分化以及脂肪分解和糖代謝。高脂飲食能夠通過(guò)營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)和機(jī)械感應(yīng)兩種機(jī)制調(diào)節(jié)FGF1的可用性，進(jìn)而影響脂肪細(xì)胞的功能[6-7]。FGF1還參與脂肪重塑，通過(guò)增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的功能，從而參與肥胖及其并發(fā)癥的調(diào)節(jié)。此外，F(xiàn)GF1還參與包括血管生成、炎癥反應(yīng)、異常脂肪細(xì)胞大小分布和胰腺脂肪酶的異位表達(dá)。

圖1 FGF1對(duì)脂肪的調(diào)節(jié)方式

FGF1與血糖調(diào)節(jié)

FGF1對(duì)血糖的調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在多個(gè)層面(圖2)。FGF1通過(guò)外周和中樞途徑發(fā)揮作用，增強(qiáng)胰島素敏感性并改善胰島素抵抗。外周注射FGF1能夠抑制脂解和減少肝葡萄糖生成（HGP）[8]，從而降低血糖水平，并且促進(jìn)骨骼肌中胰島素依賴性葡萄糖攝取，進(jìn)一步降低血糖。中樞注射FGF1則通過(guò)影響下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸來(lái)減少HGP，實(shí)現(xiàn)血糖控制。FGF1的這些作用不依賴于胰島素，而是通過(guò)抑制PDE3B來(lái)發(fā)揮血糖調(diào)節(jié)功能，顯示出其在治療T2DM中的潛力。

圖2 FGF1 對(duì)血糖的調(diào)節(jié)作用

FGF1與NAFLD

FGF1通過(guò)以上兩種代謝的調(diào)節(jié)的復(fù)合作用影響肝臟的脂肪沉積和代謝功能。研究表明，F(xiàn)GF1能夠改善肥胖相關(guān)的肝脂肪變性，降低肝臟內(nèi)的脂肪積累，從而減輕NAFLD的癥狀。FGF1通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素敏感性，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分解和脂肪酸的氧化，幫助降低肝臟的脂肪負(fù)荷。此外，F(xiàn)GF1還可以通過(guò)影響肝臟的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，進(jìn)一步改善肝臟的代謝狀態(tài)。因FGF1的這種復(fù)合代謝調(diào)節(jié)特點(diǎn)能有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝，改善肝臟健康，而使其成為治療NAFLD的潛在靶點(diǎn)。

FGF1與腫瘤

FGF1與癌癥之間的關(guān)系復(fù)雜且多面。FGF1在多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展中扮演著關(guān)鍵角色。研究表明，F(xiàn)GF1能夠刺激腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，尤其是在乳腺癌中，F(xiàn)GF1的表達(dá)增加與腫瘤進(jìn)展相關(guān)[9]。此外，F(xiàn)GF1還參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，影響腫瘤血管生成，而這兩種因素在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中至關(guān)重要。在癌癥治療中，F(xiàn)GF1及其信號(hào)通路的靶向治療策略正在被探索，以期提高抗癌藥物的療效。總體而言，F(xiàn)GF1在癌癥中的雙重作用使其成為一個(gè)有潛力的治療靶點(diǎn)，但同時(shí)也需要更深入的研究來(lái)完全理解其在不同類(lèi)型癌癥中的具體作用機(jī)制。

FGF1與心血管疾病

對(duì)于心血管來(lái)說(shuō)，F(xiàn)GF1在其正常生理及功能中扮演著重要角色，并對(duì)心血管疾病具有潛在的治療影響。FGF1因?yàn)閷?duì)促進(jìn)血管生成、細(xì)胞增殖和遷移影響，成為一種對(duì)心臟和血管健康至關(guān)重要的物質(zhì)。在心臟發(fā)育過(guò)程中，F(xiàn)GF1及其受體的表達(dá)顯著，這種情況下可以刺激心肌細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，這表明其對(duì)心臟再生的積極作用[10]。此外，F(xiàn)GF1在缺血/再灌注損傷、心肌梗死、病理性心臟重塑和心臟毒性等心血管疾病中還具有保護(hù)作用[11]。動(dòng)物和細(xì)胞研究表明，F(xiàn)GF1能夠提高心肌細(xì)胞的存活率，保護(hù)心臟功能，通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、心臟纖維化、細(xì)胞凋亡和下調(diào)炎癥反應(yīng)來(lái)改善心臟功能。因此，F(xiàn)GF1在心血管健康和疾病中的作用使其成為一個(gè)有前景的相關(guān)疾病治療靶點(diǎn)，尤其是在心臟保護(hù)和修復(fù)方面。

小結(jié)與展望

總而言之，F(xiàn)GF1的發(fā)現(xiàn)為治療肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥提供了更多的希望，但隨著機(jī)制研究的深入，學(xué)者們也發(fā)現(xiàn)了FGF1的臨床應(yīng)用所需要面臨的一些挑戰(zhàn)。

首先，F(xiàn)GF1的有絲分裂活性可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。因此，對(duì)于臨床需要長(zhǎng)期使用的背景下，不得不考慮FGF1誘導(dǎo)出腫瘤的可能性，這使得它的應(yīng)用具有很大的限制性。再者，F(xiàn)GF1的有效劑量和安全性劑量范圍需要精確確定，現(xiàn)在所能確定的劑量對(duì)于應(yīng)用來(lái)說(shuō)已接近臨床所能應(yīng)用的極限，且由于個(gè)體間存在的差異性，在實(shí)際操作上難以精準(zhǔn)地確定臨床上安全且有效的劑量。除此之外，F(xiàn)GF1作為蛋白質(zhì)，在體內(nèi)的穩(wěn)定性和遞送效率也同樣存在問(wèn)題。

對(duì)此，為了克服FGF1的安全性問(wèn)題，相關(guān)學(xué)者開(kāi)發(fā)了一系列工程化的FGF1變體。這些變體通過(guò)改變FGF1的氨基酸序列，降低了其促有絲分裂潛力，同時(shí)保留了FGF1的代謝調(diào)節(jié)活性。例如，F(xiàn)GF1ΔHBS通過(guò)三點(diǎn)突變抑制了FGF1-FGFR二聚體的穩(wěn)定性，降低了對(duì)肝素的親和力，從而在降低其促有絲分裂潛力的同時(shí)，充分保留了其代謝調(diào)節(jié)活性。

雖然FGF1的研究和應(yīng)用還面臨著許多挑戰(zhàn)，但隨著科學(xué)研究的不斷深入，我們有理由相信，這些挑戰(zhàn)終將被克服。

FGF1及其變體的研究不僅為肥胖及其相關(guān)疾病治療提供了新的思路，也為其他代謝性疾病的治療提供了新的可能。隨著更多細(xì)胞分子領(lǐng)域的研究與開(kāi)發(fā)，F(xiàn)GF1有望成為治療肥胖及其相關(guān)疾病的有力武器，為全球相關(guān)患者帶來(lái)新的希望。（詳情請(qǐng)點(diǎn)擊下方閱讀原文）

參考文獻(xiàn)

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江昕茹

天津體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)健康學(xué)院運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)專業(yè)碩士研究生，從事線粒體機(jī)制等相關(guān)研究。

本文轉(zhuǎn)載自公眾號(hào)：生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展

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原標(biāo)題：《【前沿科普】肥胖治療的新曙光——成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子1》