以下文章來源于生物化學與生物物理進展 ，作者PIBB

生物化學與生物物理進展.

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肥胖是指體內(nèi)脂肪堆積過多，以至于對健康造成負面影響的一種復雜慢性疾病。它通常通過身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）來定義，BMI是體重（kg）除以身高（m）的平方。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的標準，成人的BMI分類如下：BMI 為18.5~24.9時，定義為正常體重；當BMI 為25~29.9時定義為超重，BMI大于等于30時定義為肥胖。

在21世紀，肥胖已經(jīng)成為一個全球性的流行病。據(jù)WHO統(tǒng)計，全球有超過6.5億成年人患有肥胖癥。肥胖不僅影響個人的健康與生活質(zhì)量，還與多種慢性疾病緊密相關，包括2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、睡眠呼吸暫停以及某些類型的癌癥[1]。這些疾病不僅對患者的健康構成威脅，還對社會經(jīng)濟造成沉重負擔。

因此，尋找有效的治療方法，控制肥胖及其相關并發(fā)癥，已成為全球醫(yī)學研究的熱點。

在肥胖及其相關并發(fā)癥的治療上，目前的藥物選擇相對有限。許多抗肥胖藥物因嚴重的不良反應而退出市場[2]，而現(xiàn)有的抗糖尿病藥物大多只能控制癥狀，無法治愈疾病。因此，開發(fā)有效的長期治療方法成為了一個迫切的需求。

在這一背景下，成纖維細胞生長因子1（fibroblast growth factor, FGF1）因其在能量代謝與胰島素敏感性調(diào)節(jié)中的關鍵作用，成為了研究的熱點。

FGF1是一種非糖基化多肽，由155個氨基酸組成，對全身能量穩(wěn)態(tài)、糖脂代謝與胰島素敏感性具有重要調(diào)節(jié)作用[3]。其通過與細胞表面的酪氨酸激酶受體（FGFR）結合，激活下游信號通路，從而影響細胞的增殖、分化與代謝。研究表明，F(xiàn)GF1對肥胖及其相關并發(fā)癥具有一定的治療益處[4]，但長期使用可能導致腫瘤發(fā)生風險增加，這限制了其在臨床應用中的潛力。

FGF1是一種多功能細胞因子，對多種生物過程具有重要影響，F(xiàn)GF1的作用機制涉及以下幾個關鍵方面[3-5]（表1）：

目前對FGF1的研究主要包括FGF1對脂肪調(diào)節(jié)、血糖和胰島素抵抗的調(diào)節(jié)、代謝、癌癥、心血管五個方面的影響。

FGF1與脂肪調(diào)節(jié)

FGF1在脂肪組織的發(fā)展、沉積和功能中扮演著關鍵角色（圖1）。FGF1通過與細胞表面的FGFR結合，激活下游信號通路，影響脂肪細胞的增殖分化以及脂肪分解和糖代謝。高脂飲食能夠通過營養(yǎng)感應和機械感應兩種機制調(diào)節(jié)FGF1的可用性，進而影響脂肪細胞的功能[6-7]。FGF1還參與脂肪重塑，通過增加脂肪細胞對葡萄糖的攝取，調(diào)節(jié)脂肪細胞的功能，從而參與肥胖及其并發(fā)癥的調(diào)節(jié)。此外，F(xiàn)GF1還參與包括血管生成、炎癥反應、異常脂肪細胞大小分布和胰腺脂肪酶的異位表達。

圖1 FGF1對脂肪的調(diào)節(jié)方式

FGF1與血糖調(diào)節(jié)

FGF1對血糖的調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在多個層面(圖2)。FGF1通過外周和中樞途徑發(fā)揮作用，增強胰島素敏感性并改善胰島素抵抗。外周注射FGF1能夠抑制脂解和減少肝葡萄糖生成（HGP）[8]，從而降低血糖水平，并且促進骨骼肌中胰島素依賴性葡萄糖攝取，進一步降低血糖。中樞注射FGF1則通過影響下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸來減少HGP，實現(xiàn)血糖控制。FGF1的這些作用不依賴于胰島素，而是通過抑制PDE3B來發(fā)揮血糖調(diào)節(jié)功能，顯示出其在治療T2DM中的潛力。

圖2 FGF1 對血糖的調(diào)節(jié)作用

FGF1與NAFLD

FGF1通過以上兩種代謝的調(diào)節(jié)的復合作用影響肝臟的脂肪沉積和代謝功能。研究表明，F(xiàn)GF1能夠改善肥胖相關的肝脂肪變性，降低肝臟內(nèi)的脂肪積累，從而減輕NAFLD的癥狀。FGF1通過調(diào)節(jié)胰島素敏感性，促進脂肪細胞的分解和脂肪酸的氧化，幫助降低肝臟的脂肪負荷。此外，F(xiàn)GF1還可以通過影響肝臟的炎癥反應和氧化應激，進一步改善肝臟的代謝狀態(tài)。因FGF1的這種復合代謝調(diào)節(jié)特點能有效調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝，改善肝臟健康，而使其成為治療NAFLD的潛在靶點。

FGF1與腫瘤

FGF1與癌癥之間的關系復雜且多面。FGF1在多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展中扮演著關鍵角色。研究表明，F(xiàn)GF1能夠刺激腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲，尤其是在乳腺癌中，F(xiàn)GF1的表達增加與腫瘤進展相關[9]。此外，F(xiàn)GF1還參與調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，影響腫瘤血管生成，而這兩種因素在腫瘤生長和轉移中至關重要。在癌癥治療中，F(xiàn)GF1及其信號通路的靶向治療策略正在被探索，以期提高抗癌藥物的療效?？傮w而言，F(xiàn)GF1在癌癥中的雙重作用使其成為一個有潛力的治療靶點，但同時也需要更深入的研究來完全理解其在不同類型癌癥中的具體作用機制。

FGF1與心血管疾病

對于心血管來說，F(xiàn)GF1在其正常生理及功能中扮演著重要角色，并對心血管疾病具有潛在的治療影響。FGF1因為對促進血管生成、細胞增殖和遷移影響，成為一種對心臟和血管健康至關重要的物質(zhì)。在心臟發(fā)育過程中，F(xiàn)GF1及其受體的表達顯著，這種情況下可以刺激心肌細胞重新進入細胞周期，這表明其對心臟再生的積極作用[10]。此外，F(xiàn)GF1在缺血/再灌注損傷、心肌梗死、病理性心臟重塑和心臟毒性等心血管疾病中還具有保護作用[11]。動物和細胞研究表明，F(xiàn)GF1能夠提高心肌細胞的存活率，保護心臟功能，通過抑制氧化應激、心臟纖維化、細胞凋亡和下調(diào)炎癥反應來改善心臟功能。因此，F(xiàn)GF1在心血管健康和疾病中的作用使其成為一個有前景的相關疾病治療靶點，尤其是在心臟保護和修復方面。

小結與展望

總而言之，F(xiàn)GF1的發(fā)現(xiàn)為治療肥胖及其相關并發(fā)癥提供了更多的希望，但隨著機制研究的深入，學者們也發(fā)現(xiàn)了FGF1的臨床應用所需要面臨的一些挑戰(zhàn)。

首先，F(xiàn)GF1的有絲分裂活性可能導致腫瘤發(fā)生。因此，對于臨床需要長期使用的背景下，不得不考慮FGF1誘導出腫瘤的可能性，這使得它的應用具有很大的限制性。再者，F(xiàn)GF1的有效劑量和安全性劑量范圍需要精確確定，現(xiàn)在所能確定的劑量對于應用來說已接近臨床所能應用的極限，且由于個體間存在的差異性，在實際操作上難以精準地確定臨床上安全且有效的劑量。除此之外，F(xiàn)GF1作為蛋白質(zhì)，在體內(nèi)的穩(wěn)定性和遞送效率也同樣存在問題。

對此，為了克服FGF1的安全性問題，相關學者開發(fā)了一系列工程化的FGF1變體。這些變體通過改變FGF1的氨基酸序列，降低了其促有絲分裂潛力，同時保留了FGF1的代謝調(diào)節(jié)活性。例如，F(xiàn)GF1ΔHBS通過三點突變抑制了FGF1-FGFR二聚體的穩(wěn)定性，降低了對肝素的親和力，從而在降低其促有絲分裂潛力的同時，充分保留了其代謝調(diào)節(jié)活性。

雖然FGF1的研究和應用還面臨著許多挑戰(zhàn)，但隨著科學研究的不斷深入，我們有理由相信，這些挑戰(zhàn)終將被克服。

FGF1及其變體的研究不僅為肥胖及其相關疾病治療提供了新的思路，也為其他代謝性疾病的治療提供了新的可能。隨著更多細胞分子領域的研究與開發(fā)，F(xiàn)GF1有望成為治療肥胖及其相關疾病的有力武器，為全球相關患者帶來新的希望。（詳情請點擊下方閱讀原文）

參考文獻

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江昕茹

天津體育學院運動健康學院運動人體科學專業(yè)碩士研究生，從事線粒體機制等相關研究。

本文轉載自公眾號：生物化學與生物物理進展

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原標題：《【前沿科普】肥胖治療的新曙光——成纖維細胞生長因子1》