藥物性肝損傷（DILI）是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、天然藥、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。

DILI的發(fā)生率為1.4%～8.1%，占非病毒性肝病的20%～50%，占急性肝損傷住院患者的20%。DILI是較常見、較嚴重的藥物不良反應之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡，也影響著藥物在臨床的應用，因此應加以重視。

一、藥物性肝損傷的分型

DILI有多種分類方式，根據(jù)受損靶細胞可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型和肝血管損傷型；根據(jù)病程可分為急性和慢性；根據(jù)肝毒性機制可分為固有型、特異質(zhì)型、間接損傷型。

1.根據(jù)受損靶細胞分型

根據(jù)受損靶細胞分型，可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型、肝血管損傷型。詳情見表1。

表1  藥物性肝損傷分型（根據(jù)受損靶細胞分型）

注：ALT為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALP為堿性磷酸酶；R值=血清（ALT實測值/ALT的正常值上限ULN）/（ALP實測值/ALP的ULN）

2.根據(jù)病程分類

根據(jù)病程分型，可分為急性DILI和慢性DILI。詳情見表2。

表2  藥物性肝損傷分型（根據(jù)病程分型）

注：ALT為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALP為堿性磷酸酶；AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TB為總膽紅素

3.根據(jù)肝毒性機制分型

肝毒性機制可分為固有型、特異質(zhì)型、間接損傷型。詳情見表3。

表3  藥物性肝損傷分型（根據(jù)肝毒性分型）

二、藥物性肝損傷的診斷

尚無明確的研究或?qū)嶒炇侄慰梢宰C實某種藥物是肝損傷的原因，DILI的診斷是排除性診斷，準確的用藥史、排除其他原因或疾病所致的肝功能損傷是診斷DILI的必要前提。

診斷DILI應至少滿足以下任意條件：

1.血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥5倍正常值上限（ULN）；

2.堿性磷酸酶（ALP）≥2×ULN（尤其在伴有γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高或在排除骨骼原發(fā)性病理改變時）；

3.ALT≥3×ULN并且總膽紅素（TB）＞2×ULN。

停藥后，肝功能指標有所改善；偶爾再次給藥，迅速激發(fā)肝損傷；肝功能化驗等是診斷DILI的重要線索。

三、藥物性肝損傷的分級

目前，國際上通常將DILI的嚴重程度分為1~5級。詳情見表4。

表4  藥物性肝損傷的分級

注：ALT為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALP為堿性磷酸酶；AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBil為總膽紅素；INR為國際標準化比值；PTA為凝血酶原活動度

四、藥物性肝損傷的治療

1.DILI的基本治療原則

（1）及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；

（2）應充分權衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；

（3）根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委煟?/p>

（4）急性肝衰竭/亞急性肝衰竭等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。

2.停藥

及時停用可疑的肝損傷藥物是最為重要的治療措施。懷疑DILI診斷后立即停藥，約95%患者可自行改善甚至痊愈；少數(shù)發(fā)展為慢性，極少數(shù)進展為急性肝衰竭/亞急性肝衰竭。

出現(xiàn)下列情況之一應考慮停用肝損傷藥物：

（1）血清ALT或AST＞8 ULN；

（2）ALT或AST＞5 ULN，持續(xù)2周；

（3）ALT或AST＞3 ULN，且TB＞2 ULN或INR＞1.5；

（4）ALT或AST＞3 ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸粒細胞增多（＞5%）。

對固有型DILI，在原發(fā)疾病必須治療而無其他替代治療手段時可酌情減少劑量。

3.藥物治療

常用藥物及適應證見表5。

表5  藥物性肝損傷的藥物選擇

注：DILI為藥物性肝損傷

目前無證據(jù)顯示2種或以上抗炎保肝藥對DILI有更好的療效，因此不推薦2種或以上抗炎保肝藥聯(lián)用。

目前也無確切證據(jù)表明預防性應用抗炎保肝藥物可減少DILI的發(fā)生，但應在用藥期間，特別是用藥的前3個月加強生化檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損并給予合理的治療。

4.肝移植

出現(xiàn)肝性腦病、嚴重凝血障礙的急性肝衰竭/亞急性肝衰竭及失代償肝硬化者可考慮肝移植。

五、預后

急性DILI患者大多預后良好。

慢性DILI的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。

膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月至3年恢復；少數(shù)患者病情遷延，可導致膽汁淤積性肝硬化，預后不良。

少數(shù)藥物性急性/亞急性肝衰竭病死率高。

參考文獻

[1]中華醫(yī)學會，中華醫(yī)學會雜志社，中華醫(yī)學會消化病學分會，等.藥物性肝損傷基層診療指南（2019年）[J].中華全科醫(yī)師雜志，2020，19 （10）：868-875.

[2]中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組。藥物性肝損傷診治指南[J]。中華肝臟病雜志，2023，10（11）：810-820.

[3]袁琳娜，那恒彬，李武.《2021年亞太肝病學會共識指南：藥物性肝損傷》摘譯[J].臨床肝膽病雜志，2021，37（6）：1291-1294.

整理、排版丨王申沖

編校丨馮熙雯

審核丨邢辰

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