骨質(zhì)疏松——“沉默的殺手”，是一種骨代謝異常的慢性病。別以為骨質(zhì)疏松很遙遠，骨質(zhì)疏松正無聲無息地向年輕人逼近。

肌肉骨骼系統(tǒng)是整個人類健康的重要決定因素。除了充當人體支架外，它還通過生化信號與體內(nèi)其他器官不斷溝通，具有基本的內(nèi)分泌功能。

人的腸道內(nèi)有一個復(fù)雜的微生物群落，會影響許多調(diào)節(jié)肌肉骨骼發(fā)育和體內(nèi)平衡的過程。

腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與肌肉減少癥，骨質(zhì)疏松癥，骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有關(guān)。該領(lǐng)域正在迅速發(fā)展，從描述簡單的相關(guān)性到通過臨床試驗尋求因果關(guān)系。

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腸道菌群及其代謝產(chǎn)物鑒于其可延展性和對環(huán)境刺激的反應(yīng)，有望為肌肉骨骼疾病的預(yù)防和治療提供新的潛在替代品。

越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群可以調(diào)節(jié)骨骼的通透性，激素分泌和免疫反應(yīng)，并刺激鈣和維生素D的吸收，從而在肌肉骨骼系統(tǒng)中發(fā)揮作用。

腸道微生物組對肌肉骨骼健康和疾病過程的影響可以是直接的或間接的。

 01 腸道微生物組對骨代謝的影響 

骨代謝依賴于成骨細胞、骨細胞和破骨細胞作用下骨形成和骨吸收之間的平衡。骨質(zhì)在出生后開始累積，并在成年后達到高峰，此后下降。最高的峰值骨量與降低以后的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險有關(guān)，模擬研究表明，峰值骨量增加10％會使骨質(zhì)疏松癥的發(fā)作延遲13年，最大化峰值骨量和強度的措施非常重要。

注：骨質(zhì)疏松特征是骨骼組織的微結(jié)構(gòu)惡化加劇，骨骼質(zhì)量低下，最終導(dǎo)致脆性骨折。

微生物組研究在骨骼健康方面的研究越來越熱，在2013年至2019年期間，PubMed中出現(xiàn)了435多篇。

宿主的新陳代謝途徑，免疫系統(tǒng)和激素環(huán)境是骨代謝的重要決定因素。因此，有理由認為腸道菌群在骨穩(wěn)態(tài)中也起著重要的作用。骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險與腸道微生物組的個體差異有關(guān)。

腸道微生物群有助于保持腸道屏障的完整性。腸道微生物群影響鈣和維生素D的吸收，免疫系統(tǒng)的成熟，以及雌激素和雄激素等激素的產(chǎn)生和激活。

此外，腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致炎癥細胞因子的產(chǎn)生，使腸道屏障易位，并對骨產(chǎn)生有害影響。益生菌和益生元已顯示出緩解或恢復(fù)骨骼健康的潛力。

腸道微生物群可通過宿主免疫、炎癥等機制影響關(guān)節(jié)健康。而對肌肉健康的影響還包括葡萄糖攝入、能量代謝和纖維蛋白合成。

營養(yǎng)與骨骼發(fā)育

鈣和維生素D是骨骼健康的關(guān)鍵營養(yǎng)素，其消耗或缺乏會導(dǎo)致不利的骨骼并發(fā)癥。

維生素D

對缺乏癥兒童補充維生素D的隨機對照試驗表明，骨礦物質(zhì)密度（BMD）有所改善。

維生素D除了直接影響鈣吸收外，還通過維持上皮屏障的完整性以及微生物代謝物向宿主的轉(zhuǎn)運來調(diào)節(jié)腸粘膜的穩(wěn)態(tài)。這種調(diào)節(jié)也會影響免疫系統(tǒng)的成熟和炎癥反應(yīng)。

關(guān)于其與腸道菌群的關(guān)系，最近的一項小型干預(yù)研究表明，在青春期女孩中大量補充維生素D（即，每周9次服用50,000 IU）會導(dǎo)厚壁菌，雙歧桿菌和腸球菌的增加，而擬桿菌和乳桿菌減少。

與這些發(fā)現(xiàn)一致，維生素D受體(VDR)敲除(KO)小鼠的微生物組中，擬桿菌和梭狀芽孢桿菌富集，但乳酸桿菌耗盡。此外，這些小鼠的碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和膽汁酸代謝產(chǎn)生的代謝物也發(fā)生了變化。

這些研究支持維生素D調(diào)控腸道菌群的論點，也支持腸道菌群全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)中VDR基因變異的鑒定。

相反，也有證據(jù)表明腸道菌群影響循環(huán)維生素D的水平。例如，127個個體的臨床試驗表明，在9周的干預(yù)后，補充羅伊氏乳桿菌NCIMB 30242增加了平均循環(huán)25-羥基維生素D 25.5%。

除此之外，像淺灰鏈霉菌Streptomyces griseolus這樣的細菌可以像人類代謝酶一樣，羥化維生素D3，這是激活維生素D3的必要步驟。

鈣吸收

鈣是人體內(nèi)最常見的礦物質(zhì)。為了達到高峰值骨量，鈣的攝入需要充足，特別是在快速生長期間，吸收的鈣被保留，而不是通過尿液排出。

一些研究表明，腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（SCFAs）有助于改善人體對鈣的吸收，并增加動物模型的骨密度和強度。

這些研究主要集中在食用膳食纖維的優(yōu)勢及其在增加短鏈脂肪酸以及副桿菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬相對豐度方面的作用。

這些研究的重要性在于使用益生元（即誘導(dǎo)有益微生物生長或活動的化合物）或后生元（即活微生物分泌的因子）來糾正鈣缺乏，而無需增加富含鈣的食物或補充劑。

然而，有研究表明，腸道菌群和鈣水平之間的關(guān)系不是單向的。補鈣可以增加小鼠體內(nèi)的微生物多樣性和雙歧桿菌、瘤胃球菌科Ruminococcaceae和阿克曼菌Akkermansia的數(shù)量。

此外，在健康男性中，每天攝入1000毫克鈣和1000毫克磷，持續(xù)8周，會增加糞便樣本中梭狀芽孢桿菌Clostridium XVIII的比例。

維生素K

研究表明，維生素K通過促進成骨細胞向骨細胞的轉(zhuǎn)化、限制破骨細胞的生成和介導(dǎo)骨鈣素羧化過程而與骨健康相關(guān)。

然而，最近的一項研究也表明這種維生素與有機或礦物物質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)。通過對小鼠糞便微生物群的宏基因組分析以及對骨組織的納米化學(xué)分析，作者能夠確定骨強度受損的小鼠體內(nèi)微生物產(chǎn)生的維生素K的濃度降低。

膳食纖維

兩項大型流行病學(xué)研究顯示，纖維攝入對骨預(yù)后有積極影響。假設(shè)纖維對健康的影響至少部分由腸道菌群發(fā)酵到SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）來解釋。

除了SCFAs的積極作用外，丙酸（C3）或丁酸（C4）的使用還預(yù)防小鼠卵巢切除誘導(dǎo)的以及炎癥依賴性骨丟失。

丁酸還可以抑制組蛋白脫乙?；?，并刺激成骨細胞分化，并隨著骨唾液蛋白和骨保護素的增加而增加骨形成。丁酸通過調(diào)節(jié)細胞介導(dǎo)的WNT10B表達，可刺激骨形成。

從機制上講，C3和C4誘導(dǎo)破骨細胞的代謝重編程，從而導(dǎo)致糖酵解增強，而不消耗氧化磷酸化，從而降低必需破骨細胞基因TRAF6和NFATc1。

最近，在小鼠牙槽骨中，也觀察到破骨細胞分化的減少，以應(yīng)對SCFAs的作用。與這些結(jié)果一致，以富含短鏈半乳寡糖和長鏈果糖（scGOS/lcFOS）為飼料的小鼠，腸道菌群作為生產(chǎn)SCFAs的底物，顯示出一種改良的骨密度。

激素對骨骼代謝的作用

胰島素樣生長因子1（IGF-1）

IGF-1在調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育和出生后生長中起著重要作用。Igf1 KO小鼠出生后生長速度降低，骨骼骨化延遲，而Igf1的過度表達顯著增加了雄性和雌性小鼠的橈骨生長。

與無菌（GF）小鼠相比，腸道菌群完整的小鼠血清IGF-1水平更高。與預(yù)期一樣，GF小鼠的線性生長、股骨長度、皮質(zhì)厚度和骨小梁減少。給予短鏈脂肪酸足以增加循環(huán)IGF-1。

然而，一項在不同小鼠品系中進行的研究卻顯示了相反的結(jié)果。這些看似矛盾的發(fā)現(xiàn)可能由實驗對象的特定遺傳背景和/或年齡依賴性效應(yīng)來解釋。人類腸道病毒組中的Irdoviradae家族病毒可產(chǎn)生病毒胰島素/IGF-1樣肽（VILPs）。這些肽能夠與小鼠和人IGF-1受體結(jié)合，并在體外刺激細胞生長。

性激素

在絕經(jīng)后女性中觀察到的雌激素缺乏對骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生不利影響，循環(huán)雌激素的主要調(diào)節(jié)因子之一是腸道菌群。

腸道菌群通過分泌雌激素來調(diào)節(jié)雌激素β-葡萄糖醛酸酶(一種將雌激素解偶聯(lián)成其活性形式的酶)。當這一過程因腸道菌群多樣性降低而受損時，去結(jié)合的減少導(dǎo)致循環(huán)雌激素的減少。

破骨細胞的過度形成和吸收被認為是雌激素缺乏引起骨質(zhì)疏松的主要病理改變。此外，雌激素缺乏會增加腸道通透性，使細菌易位，增加進入上皮粘膜的抗原數(shù)量，從而導(dǎo)致全身炎癥。與正常小鼠相比，由于破骨細胞因子的減少，GF小鼠在雌激素缺乏后骨丟失較少。

此外，基于不同乳酸菌的益生菌治療降低破骨細胞因子的表達，增加骨組織中OPG的表達，保護小鼠免受卵巢切除（OVX）誘導(dǎo)的骨丟失。據(jù)報道，長雙歧桿菌Bifidobacterium longum也能減輕OVX大鼠的骨丟失。

此外，通過去除腸道微生物群的抗生素或施用羅伊氏乳桿菌Lactobacillus reuteri來預(yù)防腸道滲漏的治療在糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的小鼠骨質(zhì)疏松癥的治療中被證明是有效的。

雄激素，也是骨骼發(fā)育和維護所必需的。最近，有研究表明，腸道菌群可以調(diào)節(jié)遠端腸道中的游離睪酮（DHT）水平，DHT是一種有效的雄激素。

但是，有必要進行進一步的研究以弄清腸道菌群是否具有調(diào)節(jié)腸道外部位雄激素代謝和作用的能力。

微生物群在免疫和炎癥中的作用

腸道菌群在免疫系統(tǒng)的成熟中起著核心作用。它參與了循環(huán)細胞因子的產(chǎn)生和淋巴樣細胞的發(fā)展，特別是T輔助淋巴細胞。

隨著年齡的增長，特別是在雌激素缺乏的情況下，T細胞增加促炎和促破骨細胞因子的產(chǎn)生，如TNF-α和RANKL。腸道菌群增加這些細胞因子和減少小鼠皮質(zhì)骨的能力實際上依賴于引起炎癥反應(yīng)的NOD1和NOD2信號。

研究還表明，toll樣受體5 (TLR5)的激活，先天免疫系統(tǒng)使用的另一種模式識別受體，促進小鼠破骨細胞的形成和骨丟失。此外，TLR5-KO小鼠出現(xiàn)骨膜擴張，當腸道菌群被破壞時，骨膜擴張趨于正常，這與腸道菌群的中介作用一致。

運動是骨質(zhì)疏松癥管理的另一個重要組成部分，因為體育活動增加骨密度，減少炎癥標志物。最近，有人提出，運動可能通過改變腸道菌群來防止骨流失。這是基于一項在小鼠中進行的活動研究的結(jié)果，雙歧桿菌科成員已知可以減少腸道炎癥，與骨密度正相關(guān)。

02 評估腸道菌群在骨質(zhì)疏松癥中的臨床研究

關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松個體(N = 60)的放線菌、Eggerthella、Clostridium Cluster XlVa、乳酸桿菌屬與骨密度正常個體(N = 60)相比，骨質(zhì)疏松個體(N = 61)的大腸桿菌/志賀氏菌和韋榮球菌屬Veillonella的豐度較低。各組間多樣性指標無統(tǒng)計學(xué)差異。

相比之下，另一項研究發(fā)現(xiàn)患有骨質(zhì)疏松癥(N = 48)與個體與正常水平的BMD (N = 48)相比，具有更高的菌群多樣性和豐富的Dialister和Faecalibacterium。

而兩項中國研究，每個大約幾百個人，分別報道了雙歧桿菌Bifidobacterium、Roseburia、乳酸菌Lactobacillus和Allisonella、克雷伯菌Klebsiella、巨球菌Megasphaera和骨密度之間的相關(guān)性。

這些不一致的結(jié)果表明，在調(diào)查可能的新關(guān)聯(lián)時，使用足夠的樣本量和控制多重測試的重要性。

基于微生物組的臨床試驗

在瑞典進行的兩項不同的臨床試驗顯示，絕經(jīng)后婦女使用益生菌后骨質(zhì)流失顯著減少。

第一組，90名絕經(jīng)后婦女，研究顯示，在1年后每日補充乳桿菌reuteri 6475，治療組出現(xiàn)脛骨體積骨密度損失減少(組間平均差異=1.02%;95%置信區(qū)間:0.02 - -2.03%)。

第二項研究的重點是腰椎(LS)的骨質(zhì)流失。

323名絕經(jīng)后早期婦女完成了試驗，其中一半(116)接受了益生菌治療，包括每日服用3種乳酸菌(副乳桿菌DSM 13434，植物乳桿菌DSM 15312，植物乳桿菌DSM 15313;1×10-10菌落形成單位每膠囊)，或安慰劑，12個月。

LS-DXA掃描分別在進食當天和一年后治療結(jié)束時進行。與安慰劑相比，乳酸菌治療降低了LS-BMD損失(平均差異0.71%，95% CI 0.06至1.35)。在安慰劑組中，LS-BMD損失顯著(-0.72%，?1.22至?0.22)，而在乳酸菌處理組中沒有觀察到骨質(zhì)損失(-0.01%，?0.50至0.48)。作者的結(jié)論是，乳酸菌菌株似乎針對小梁和皮質(zhì)骨的不同作用機制。

相反，一項對76名健康絕經(jīng)后的日本婦女進行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，在全髖部給予枯草芽孢桿菌C-3102 24周對髖部骨密度有積極影響(安慰劑= 0.83±0.63%，C-3102 = 2.53±0.52%，p =0.043)。與安慰劑組相比，服用益生菌的參與者的LS-BMD（腰椎）沒有觀察到顯著的效果?；谖⑸锝M譜，尿I型膠原交聯(lián)N-末端肽和抗酒石酸酸性磷酸酶亞型5b的測量，作者推測C-3102通過抑制骨吸收和調(diào)節(jié)腸道菌群改善骨密度。

在一項包括50名健康絕經(jīng)后伊朗婦女的研究中，與安慰劑組相比，干預(yù)組也檢測到血清1型膠原交聯(lián)c -末端肽(CTX)較低。干預(yù)組包括25名女性，連續(xù)6個月每天服用多種益生菌膠囊(GeriLact)。GeriLact含有干酪乳桿菌、長雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、保加利亞乳桿菌、短雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌。干預(yù)組治療后骨特異性堿性磷酸酶(BALP)水平降低也支持骨轉(zhuǎn)換減少的存在。

腸道微生物組對骨骼肌質(zhì)量和功能的影響

即使腸道-肌肉軸還沒有被研究到腸道-骨骼軸的程度，這個領(lǐng)域研究仍在發(fā)展。

這一軸可能參與肌肉萎縮疾病的發(fā)病機制，通過從飲食營養(yǎng)素，炎癥和胰島素敏感性等調(diào)節(jié)前合成代謝刺激的轉(zhuǎn)導(dǎo)(圖1)。研究表明，無菌和抗生素治療的小鼠骨骼肌質(zhì)量和物理功能降低。將腸道菌群從常規(guī)飼養(yǎng)的小鼠移植到無菌小鼠可導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量的增加和肌肉萎縮標志物的減少。此外，僅僅用短鏈脂肪酸治療就部分逆轉(zhuǎn)了這些小鼠的骨骼肌損傷。

另一項研究表明，移植直腸真桿菌(Eubacterium rectale)、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum TWK10)和球囊梭菌(Clostridium coccoides)可以改善幼年無菌小鼠體質(zhì)、運動性能和能量代謝下降的狀況。

同樣地，在使用抗生素的小鼠中發(fā)現(xiàn)了跑步耐力的降低和離體肌肉疲勞度的增加，這種疲勞度可以通過腸道菌群的自然重新播撒而完全恢復(fù)正常。

在人類中，一項小型研究表明，與功能低下的老年人相比，瘦體重更高、身體表現(xiàn)更好的老年人的糞便樣本中普雷沃菌屬和Barnesiella的含量更高(高功能，N = 18;低功能，N = 11)。高功能個體的人類微生物群定植無菌小鼠導(dǎo)致它們的握力更高。

然而，在高功能人類微生物群和低功能人類微生物群定植的小鼠中，沒有觀察到總瘦重量或耐力的差異。目前，愛爾蘭正在進行一項臨床試驗，旨在評估凝結(jié)芽孢桿菌Bacillus coagulans作為益生菌對肌肉蛋白質(zhì)合成率的影響。如果補充凝結(jié)芽孢桿菌可以在消耗植物蛋白后提高肌肉蛋白質(zhì)的合成率，那么這可能是一種有效的、環(huán)境敏感的策略，可以減少老年人與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和身體功能的不良損失。

腸道微生物組對關(guān)節(jié)的影響

骨關(guān)節(jié)炎(OA)是世界范圍內(nèi)最常見的慢性退行性關(guān)節(jié)疾病，也是導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾的主要原因。目前，OA沒有治愈的治療方法。公認的骨性關(guān)節(jié)炎的危險因素是肥胖和巨噬細胞介導(dǎo)的炎癥，兩者都與腸道菌群有關(guān)(圖1)。

原則上，腸道菌群可以減少肥胖的不同機制將對改善OA風(fēng)險有很大影響。因此，長期高脂肪飲食的小鼠易于發(fā)展肥胖介導(dǎo)的骨性關(guān)節(jié)炎。然而，通過對副干酪乳桿菌亞種paracase M5或益生元低聚果糖的干預(yù)可以降低這種風(fēng)險。

此外，最近的一項小規(guī)模研究表明，在含有高細菌LPS(脂多糖)水平的血清和滑膜液中，膝關(guān)節(jié)囊和滑膜中激活巨噬細胞，導(dǎo)致OA病理惡化。

最近在一項針對老年人的大規(guī)模人群研究中發(fā)現(xiàn)，鏈球菌種類的豐富與膝關(guān)節(jié)疼痛和膝關(guān)節(jié)炎癥增加有關(guān)。人體臨床試驗已經(jīng)顯示了干酪乳酸菌代田株Lactobacillus casei Shirota 和嗜熱鏈球菌Streptococcus thermophilus在膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎進展中的積極作用。

腸道微生物組對免疫反應(yīng)的影響

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病，全身性慢性炎癥導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。在小鼠和人類的RA研究中都觀察到口腔和腸道微生物群組成的改變。

在RA病例中發(fā)現(xiàn)了幾種腸道菌群富集，包括普雷沃氏菌(Prevotella)和不同種類的乳酸桿菌(Lactobacillus)。

此外，口腔微生物群Cryptobacterium curtum已被發(fā)現(xiàn)在RA病例中富集。這種細菌能夠產(chǎn)生大量瓜氨酸，瓜氨酸在RA中作為一種自身抗原而為人所知。在一項用大鼠進行的研究中，干酪乳桿菌Lactobacillus casei 也能抑制RA的誘導(dǎo)并保護骨骼免受破壞。

 結(jié) 語  

腸道菌群在肌肉骨骼研究中呈現(xiàn)了一個新前沿。在研究能夠轉(zhuǎn)化為臨床之前，仍需克服幾個障礙。

1. 16S技術(shù)在識別特定菌或評估功能潛力方面的分辨率有限，與宏基因組不同。

2. 大多數(shù)微生物組研究樣本量太小。

3. 微生物組數(shù)據(jù)的收集、提取和分析的方法和程序需更多地標準化。

本文總結(jié)的有效臨床試驗很可能為進一步的研究腸道菌群和骨代謝關(guān)系，以及新療法的開發(fā)提供動力。

目前對肌肉骨骼疾病的治療仍有很大的改進空間，腸道菌群治療是一個轉(zhuǎn)折點，代表著機會越來越多。在肌肉骨骼疾病方面，也可以將其定位為個性化醫(yī)療革命的潛在關(guān)鍵驅(qū)動力。

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