從以患者為中心的結(jié)局這一角度看，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療讓患者更舒適。細(xì)究其里，鎮(zhèn)靜的本質(zhì)是降低軀體的過度應(yīng)激反應(yīng)，從而保護(hù)器官功能并維持在穩(wěn)定狀態(tài)，達(dá)到改善患者結(jié)局和預(yù)后的目的。有學(xué)者提出，鎮(zhèn)靜的基礎(chǔ)效應(yīng)是降低應(yīng)激。因此，鎮(zhèn)靜的意義是，消除或減輕患者的軀體不適感，減少不良刺激及交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮。   什么是鎮(zhèn)靜呢？   鎮(zhèn)靜是指通過藥物誘導(dǎo)從而對意識產(chǎn)生抑制。鎮(zhèn)靜是一個連續(xù)的狀態(tài)，以劑量反應(yīng)為主要方式，從最輕微的鎮(zhèn)靜（達(dá)到解除焦慮的目的）到深度鎮(zhèn)靜的連續(xù)過程。在重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，鎮(zhèn)靜是指借助于藥物等手段使焦慮或（和）躁動的患者處于一種平靜安詳?shù)臓顟B(tài)。鎮(zhèn)靜作為一種治療手段，需要首先祛除一切可能導(dǎo)致患者焦慮和躁動的誘發(fā)因素，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行鎮(zhèn)靜的藥物治療。   本文將首先對術(shù)前焦慮和應(yīng)激進(jìn)行辨析，隨后基于醫(yī)學(xué)歷史文獻(xiàn)探討20世紀(jì)針對焦慮的相關(guān)研究，以及苯二氮?類藥物的早期研發(fā)和應(yīng)用歷史。     一、   術(shù)前焦慮與患者應(yīng)激      

患者在圍手術(shù)期會遭遇一系列應(yīng)激性事件，這既包括身體在應(yīng)對外科手術(shù)操作時機(jī)體的各種生理性反應(yīng)，也包括為應(yīng)對整個手術(shù)和恢復(fù)過程而出現(xiàn)的情緒上的變化。其中，在麻醉手術(shù)開始前一段時間內(nèi)的焦慮，近年來再次受到臨床關(guān)注。

中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會制定的 《術(shù)前抗焦慮專家共識（2020版）》，指出術(shù)前焦慮是指患者因疾病、住院、麻醉與手術(shù)或不明原因的擔(dān)心而導(dǎo)致的不安或緊張狀態(tài)。術(shù)前焦慮可增加術(shù)中麻醉藥用量，加重術(shù)后疼痛，增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡率。

本部分旨在論述焦慮和應(yīng)激這兩個概念，對二者的關(guān)系進(jìn)行辨析，以進(jìn)一步幫助理解鎮(zhèn)靜抗應(yīng)激背后的邏輯。

焦慮作為一種情緒體驗，通常表現(xiàn)為對未來或不確定性的過度擔(dān)憂，伴隨著身體上的緊張、疲勞和注意力難以集中等癥狀。在某些情況下，焦慮情緒可能是正常和有益的反應(yīng)，例如考試前的緊張感。但是，當(dāng)焦慮情緒過于強(qiáng)烈或持久時，就可能導(dǎo)致焦慮癥狀的出現(xiàn)。

應(yīng)激這一概念最早由物理學(xué)家在研究力學(xué)時引入，原意是指一個系統(tǒng)在外力作用下進(jìn)行相互對抗時所處的一種超負(fù)荷狀態(tài)。1936年，加拿大生物學(xué)家漢斯·賽耶（Hans Selye）最早將“應(yīng)激”引入生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，并提出生物應(yīng)激學(xué)說。簡言之，應(yīng)激是生物體面臨外界壓力和挑戰(zhàn)時所做出的生理和行為反應(yīng)，其本質(zhì)是機(jī)體對外界刺激的一種非特異性、防御性及保護(hù)性反應(yīng)，旨在幫助生物體適應(yīng)環(huán)境的變化。應(yīng)激反應(yīng)通常涉及多個系統(tǒng)，如神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等，表現(xiàn)為心跳加速、血壓升高、呼吸急促等生理反應(yīng)，以及焦慮、憤怒、抑郁等心理反應(yīng)。應(yīng)激雖主要來自外部環(huán)境的刺激，如噪音、光線、溫度等，以及生理機(jī)制的變化，如疼痛、疲勞等，但其所誘發(fā)的焦慮，如擔(dān)憂、恐懼、不安等情緒狀態(tài)?？赡芗又厣眢w的生理反應(yīng)，如心跳加速、呼吸急促等。

漢斯·賽耶（Hans Selye，1907～1982）

應(yīng)激和焦慮雖是不同的概念，二者卻具有相互關(guān)聯(lián)的特點(diǎn)。應(yīng)激性事件，如面臨重大考試、緊急情況或意外事件時，人們通常感到焦慮和緊張。長時間的應(yīng)激反應(yīng)可能會導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的不平衡，引發(fā)身體和心理的負(fù)面反應(yīng)。過度焦慮反應(yīng)可能增加身體的應(yīng)激負(fù)荷，導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時間增加。

就接受麻醉手術(shù)的患者而言，當(dāng)軀體經(jīng)歷疼痛、焦慮等不適后會導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，體內(nèi)兒茶酚胺釋放，分解代謝增強(qiáng)，心動過速，心臟灌注時間縮短，心肌氧需量增加，腸蠕動增強(qiáng)；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活后水鈉潴留，系統(tǒng)氧耗量增加。

鈴木溫迪和比利·菲茨帕特里克在《好焦慮：如何用焦慮給自己賦能》一書中寫到：從本質(zhì)上看，當(dāng)遇到負(fù)面刺激或壓力時，大腦和身體會被喚醒和激活，這就是焦慮。在面對壓力時的身心反應(yīng)和各類應(yīng)激，構(gòu)成了焦慮。大腦在察覺到可能存在的威脅或潛在危險時，會向身體發(fā)送信號，從而讓身體做好行動的準(zhǔn)備。通常，身體會釋放出一系列應(yīng)激激素，如腎上腺素、去甲腎上腺素和皮質(zhì)醇等，這些激素會導(dǎo)致心率加快、血壓升高、呼吸急促等生理反應(yīng)。作為人體原始乃至于本能性的反應(yīng)，這為人類做好“戰(zhàn)斗”或“逃跑”反應(yīng)做好預(yù)熱準(zhǔn)備。

從神經(jīng)生理學(xué)的角度來看，焦慮情緒和身體應(yīng)激反應(yīng)都涉及到神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。當(dāng)人們面臨壓力和挑戰(zhàn)時，下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)會被激活，進(jìn)而產(chǎn)生大量應(yīng)激激素，導(dǎo)致身體做出應(yīng)激反應(yīng)。而焦慮情緒則與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GABA能和5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的不平衡有關(guān)，使得神經(jīng)元過度興奮，引發(fā)身體的負(fù)面反應(yīng)。杏仁核是大腦中邊緣系統(tǒng)的一部分，參與評估情緒價值和恐懼信息的處理。最新研究表明，焦慮情緒可以增加杏仁核的活動，尤其是對負(fù)面刺激的反應(yīng)。這可能導(dǎo)致人們很難控制自己的情緒反應(yīng)，從而導(dǎo)致行為障礙和肌肉緊張。

焦慮情緒影響前額葉皮層和杏仁核等腦區(qū)的功能，進(jìn)而影響情緒的調(diào)節(jié)和控制。部分研究表明，緩解焦慮情緒可以促進(jìn)前額葉皮層的激活，從而降低杏仁核的興奮性，減輕身體的應(yīng)激反應(yīng)。同時，也有研究表明，藥物治療可通過改變神經(jīng)遞質(zhì)水平和大腦活動模式來緩解焦慮情緒，并降低身體的應(yīng)激反應(yīng)。

圖片來源：《好焦慮：如何用焦慮給自己賦能》，2023.04，后浪出版公司

二、   從二戰(zhàn)中獲得的抗焦慮靈感

第二次世界大戰(zhàn)對麻醉學(xué)的發(fā)展，發(fā)揮了重要的推動作用。讓我們先從一個關(guān)于焦慮和應(yīng)激的故事說起。

1940年5月30日凌晨，法國小型驅(qū)逐艦“希洛克號”，在協(xié)助敦刻爾克的部隊撤離。德國的俯沖轟炸機(jī)將其炸開了裂口，“希洛克號”很快沉沒。初級軍醫(yī)亨利·拉伯里特(Henri Laborit)與上百名士兵，浸入冰冷的海水。等他獲救并恢復(fù)后，他被派往北非塞內(nèi)加爾首都達(dá)喀爾的一處海軍基地，在那里作為外科軍醫(yī)。盡管他技術(shù)純熟，但還是經(jīng)常出事：不知道為什么，常常在手術(shù)做到一半時，受傷士兵就會出現(xiàn)血壓驟降、呼吸變?nèi)?、心跳加劇的情況。總結(jié)起來看，死在手術(shù)臺上的患者通常并非死于手術(shù)本身，而是死于一種所謂“外科休克”的狀態(tài)。

拉伯里特決心尋找答案。一直到二戰(zhàn)結(jié)束，隨著崗位不斷變化，他都在竭盡所能，不斷尋找各種關(guān)于外科休克的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。人們逐漸意識到，“動物受傷之后會做出反應(yīng)，身體會向血液釋放大量化學(xué)物質(zhì)，如腎上腺素，觸發(fā)戰(zhàn)斗-逃跑-原地不動反應(yīng)。腎上腺素會加速心跳和新陳代謝，改變血液流量。”

拉伯里特認(rèn)為，外科休克的關(guān)鍵就在于身體受傷時釋放到血液中的化學(xué)物質(zhì)。還有研究人員認(rèn)為，引起休克的因素中，精神因素大于生理因素。精神壓力本身就能引起休克反應(yīng)。拉伯里特就曾患者身上目睹這種情況，在手術(shù)前幾小時里，患者有時會變得異常緊張，對即將到來的疼痛感到極其焦慮。甚至在手術(shù)刀還沒碰觸皮膚前，患者便已經(jīng)表現(xiàn)出休克的跡象。

亨利·拉伯里特（Henri Laborit，1914～1995）

多年的戰(zhàn)地手術(shù)經(jīng)驗和親手經(jīng)歷，讓拉伯里特相信：患者在手術(shù)前對即將到來的疼痛感到焦慮，從而產(chǎn)生恐懼，并觸發(fā)血液中化學(xué)物質(zhì)的釋放。接著，手術(shù)造成的生理反應(yīng)使休克更為嚴(yán)重。很顯然，精神壓力和生理反應(yīng)緊密相關(guān)。怎么辦？答案或許就是：在手術(shù)前降低患者的恐懼，切斷化學(xué)物質(zhì)釋放的途徑。減輕恐懼，降低焦慮，也許就能夠阻止或者減緩血液中化學(xué)物質(zhì)所引發(fā)的致命休克。

隨后，他將研究中心轉(zhuǎn)為如何讓患者在手術(shù)前平靜下來。他在醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表了一系列研究成果，例如開創(chuàng)了最原始的“人工冬眠”方法，用冰塊配合藥物對患者進(jìn)行降溫，來減慢代謝速度。他的工作引起不少人關(guān)注，隨后被調(diào)到巴黎最負(fù)盛名的軍事醫(yī)院圣寵谷醫(yī)院。在那里，他與埃爾·于格納爾一起開創(chuàng)了人工冬眠技術(shù)，并與羅納·普朗克公司合作，推出第一種抗焦慮藥氯丙嗪（RP-4560）。一個全新的領(lǐng)域——精神藥理學(xué)，橫空出世。上世紀(jì)50年代也逐漸成為精神類藥物研發(fā)的黃金年代，而隨后的60-70年代的標(biāo)志性藥物則是鎮(zhèn)靜藥。

三、苯二氮?類藥物的研發(fā)與應(yīng)用歷史    

自上世紀(jì)60年代起，苯二氮?類藥物一直被用作鎮(zhèn)靜藥、抗焦慮藥、抗癲癇藥、抗痙攣藥，有時也被作為麻醉藥使用。使用苯二氮?類藥物進(jìn)行麻醉的嘗試，始于20世紀(jì)60年代的安定（地西泮）。此外，隨著水溶性苯二氮?類藥物咪達(dá)唑侖的研發(fā)使用，早期研究探索了作為為麻醉藥的應(yīng)用，并認(rèn)為其無靜脈刺激、不發(fā)生靜脈炎，還具有心血管穩(wěn)定性。

1978年，Reves給予30例未接受預(yù)給藥的患者0.1、0.15或0.2mg/kg咪達(dá)唑侖，并報告麻醉誘導(dǎo)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)患者眼睫毛反射消失和對指令反應(yīng)消失的比例分別為30%、50%和100%。Reves將咪達(dá)唑侖描述為“一種有希望的誘導(dǎo)麻醉藥物”。1982年，對苯二氮?類藥物作為潛在麻醉藥的關(guān)鍵評估報告，確定了地西泮、氟硝西泮和咪達(dá)唑侖可在1-2分鐘內(nèi)誘導(dǎo)麻醉，但指出誘導(dǎo)劑量存在很大個體差異和長效殘留效應(yīng)的問題。研究者總結(jié)道：“一般來說，這些抗焦慮藥物和鎮(zhèn)靜藥應(yīng)被視為全身麻醉的輔助藥物?！?/p>

如今，靜脈注射苯二氮?類藥物主要用于各類操作、圍手術(shù)期或重癥監(jiān)護(hù)的鎮(zhèn)靜。例如，咪達(dá)唑侖是非麻醉科醫(yī)師進(jìn)行操作診療時的主要鎮(zhèn)靜藥：常規(guī)在患者建立靜脈通路后，靜脈小劑量給予咪達(dá)唑侖進(jìn)行術(shù)前鎮(zhèn)靜。除抗焦慮作用外，咪達(dá)唑侖還與丙泊酚和芬太尼類阿片類藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，改善隨后的麻醉過程。此外，苯二氮?類藥物不導(dǎo)致血流動力學(xué)抑制，這是其廣受歡迎的一大特點(diǎn)，因此在危重患者鎮(zhèn)靜方面已常規(guī)使用幾十年。

圖片來源：Gamble JA, Kawar P, Dundee JW, Moore J, Briggs LP. Evaluation of midazolam as an intravenous induction agent. Anaesthesia. 1981;36(9):868-73.

doi: 10.1111/j.1365-2044.1981.tb08859.x.

四、鎮(zhèn)靜的主要分級    

當(dāng)前，鎮(zhèn)靜在臨床麻醉領(lǐng)域受到重視的程度有所弱化，但其在重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域卻居于核心地位。造成這一局面的原因可能在于，麻醉藥物的迅即作用和綜合效應(yīng)過于強(qiáng)大。例如，全身麻醉包含意識消失、無痛、肌肉松弛和傷害性神經(jīng)反射被抑制，患者處于一種深度受控狀態(tài)，已超出常用鎮(zhèn)靜分級的評價范圍。當(dāng)然，深度鎮(zhèn)靜雖也能產(chǎn)生無意識狀態(tài)，但并不能認(rèn)為是全身麻醉。

傳統(tǒng)上，鎮(zhèn)靜藥物根據(jù)劑量不同，可產(chǎn)生6個抑制階梯，分別是清醒、遺忘、鎮(zhèn)靜、催眠、昏迷、死亡。當(dāng)然，這是在全身麻醉監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)和患者安全管理之前，對鎮(zhèn)靜藥物效應(yīng)的自然觀察。鎮(zhèn)靜的劑量效應(yīng)反應(yīng)，反映了意識被不同程度的抑制，因其具有不同的特征而被設(shè)計成鎮(zhèn)靜評級量表。

目前，常用的鎮(zhèn)靜分級量表有以下幾種。

1. Ramsay評分

由美國貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)中心麻醉及ICU主任Michael Ramsay于1974年提出，用于評估患者的清醒狀態(tài)和睡眠狀態(tài)的鎮(zhèn)靜程度。其總分為1~6分，分別表示焦慮、安靜合作、對指令有反應(yīng)、嗜睡但能被喚醒、嗜睡反應(yīng)遲鈍和深度睡眠狀態(tài)。具體為焦慮、躁動不安(1分)，有定向力、安靜合作(2分)，對指令有反應(yīng)(3分)，嗜睡、對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應(yīng)敏捷(4分)，嗜睡、對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應(yīng)遲鈍(5分)，嗜睡、無任何反應(yīng)(6分)。一般而言，1分表示鎮(zhèn)靜不足，2~4分表示鎮(zhèn)靜效果滿意，5~6分表示鎮(zhèn)靜過度。這一量表根據(jù)患者的運(yùn)動反應(yīng)進(jìn)行分級，不適用于接受神經(jīng)肌肉阻滯的患者。

2. 警覺/鎮(zhèn)靜觀察評分 (observer’s assessment of alertness/sedation，OAA/S評分)

OAA/S評分是臨床鎮(zhèn)靜評分中有代表性的一種鎮(zhèn)靜評分方法，主要通過對患者進(jìn)行聲音指令和觸覺干擾指令來評價患者的鎮(zhèn)靜深度。

3. Riker鎮(zhèn)靜-躁動評分(Sedation-Agitation Scale, SAS)

由Riker于1999年提出，可對患者的意識狀態(tài)和躁動程度進(jìn)行評估。總分1~7分，具體為不能喚醒(1分)、非常鎮(zhèn)靜(2分)、一般鎮(zhèn)靜(3分)、安靜合作(4分)、躁動(5分)、非常躁動(6分)、危險躁動(7分)[2]。此量表適用于機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜評估，尤其是手術(shù)麻醉停止后蘇醒期患者的躁動狀態(tài)評估。

4.Richmond躁動-鎮(zhèn)靜評分(Richmond Agitation-Sedation Scale, RASS)

由Sessler于2002年提出，主要用來評估神經(jīng)外科、心臟ICU患者的意識和躁動行為程度。其總分從-5到4分，具體為昏迷(-5分)、重度鎮(zhèn)靜(-4分)、中度鎮(zhèn)靜(-3分)、輕度鎮(zhèn)靜(-2分)、昏昏欲睡(-1分)、清醒平靜(0分)、不安焦慮(1分)、躁動焦慮(2分)、非常躁動(3分)、有攻擊性(4分)。

5.肌肉活動評分法(Motor Activity Assessment Scale, MAAS)

MAAS是從SAS演化而來，主要評估患者對刺激行為的反應(yīng)。MAAS的總分1~7分，具體如下：無反應(yīng)(1分)、僅對惡性刺激有反應(yīng)(2分)、觸摸或叫姓名有反應(yīng)(3分)、安靜配合(4分)、煩躁但能配合(5分)、躁動(6分)、危險躁動(7分)。惡性刺激指吸痰或用力按壓眼眶、胸骨或甲床5秒。

這些評分系統(tǒng)可根據(jù)患者的表現(xiàn)和反應(yīng)來評估鎮(zhèn)靜的效果和程度。需要注意的是，不同的評分系統(tǒng)可能在細(xì)節(jié)上有所差異，具體使用時應(yīng)參考相關(guān)指南和臨床實踐。

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