胰島素作為基因工程藥物的成功案例，自發(fā)現(xiàn)以來(lái)已發(fā)展為可控制糖尿病的慢性疾病藥物。目前已有超過(guò)10款重組人胰島素及人胰島素類似物獲批上市，包括短效、速效、長(zhǎng)效和超長(zhǎng)效胰島素。諾和諾德的超長(zhǎng)效胰島素Insulinicodec已獲歐洲批準(zhǔn)，將給藥周期延長(zhǎng)至每周一次。國(guó)內(nèi)藥企以開(kāi)發(fā)生物類似藥為主，并探索新的遞送方式和超長(zhǎng)效周制劑以改善患者用藥體驗(yàn)。

摘要由作者通過(guò)智能技術(shù)生成

有用

導(dǎo)讀

重組人胰島素是基因工程藥物實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)的典型案例，也是微生物表達(dá)宿主的重要應(yīng)用領(lǐng)域。自一百年前發(fā)現(xiàn)以來(lái)，胰島素藥物不斷發(fā)展，目前已成功將糖尿病轉(zhuǎn)化為可控制的慢性疾病，尤其是1型糖尿病。2024年3月21日，諾和諾德宣布其開(kāi)發(fā)的超長(zhǎng)效胰島素類似物Insulin icodec獲歐洲監(jiān)管局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）批準(zhǔn)上市。至此，超過(guò)10款重組人胰島素及人胰島素類似物獲批上市（這里僅以新藥統(tǒng)計(jì)）。

今天的文章中，菌菌匯總了具有高知名度的10款重組胰島素品種，并對(duì)比了其序列特征，包括人胰島素序列衍生的3個(gè)品種：重組人胰島素、精蛋白胰島素、鋅胰島素；以及人胰島素類似物衍生的7個(gè)品種：賴脯胰島素、門(mén)冬胰島素、谷賴胰島素、甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素和Insulin icodec?？傮w而言，胰島素的發(fā)展由短效到速效、長(zhǎng)效、超長(zhǎng)效，菌菌也從中汲取到生物制品長(zhǎng)效化的多種開(kāi)發(fā)思路。

圖1: 人胰島素與人胰島素類似物的序列特征

(示意圖基于doi:10.1016/j.cmet.2021.03.014更新)

10款重組胰島素品種的差異

胰島素是一種由51個(gè)氨基酸組成的激素，包括A鏈和B鏈。最初的胰島素產(chǎn)品由動(dòng)物胰腺中提取，存在免疫原性和污染風(fēng)險(xiǎn)。20世紀(jì)80年代，基于重組DNA技術(shù)的人胰島素實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模生產(chǎn)。隨后，多種微生物表達(dá)系統(tǒng)被用于胰島素或胰島素類似物的生產(chǎn)，如大腸桿菌（Escherichia coli）、釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）等。

目前，胰島素由最初的短效已逐步發(fā)展為中效、速效、長(zhǎng)效、以及超長(zhǎng)效的周制劑。

重組人胰島素是一種短效胰島素，以禮來(lái)的優(yōu)泌林（Humulin R）、諾和諾德的諾和靈（Novolin R/）為代表性產(chǎn)品。精蛋白胰島素屬于中效胰島素，如諾和靈N（Novolin N）和優(yōu)泌林N（Humulin N）。

長(zhǎng)效和速效胰島素的開(kāi)發(fā)主要依托于胰島素類似物，通過(guò)構(gòu)建人胰島素突變體、和/或脂肪酸修飾等策略改善其藥代動(dòng)力學(xué)（詳見(jiàn)表1）。其中速效胰島素（也稱餐時(shí)胰島素類似物）的代表產(chǎn)品有禮來(lái)的賴脯胰島素（優(yōu)泌樂(lè)）、諾和諾德的門(mén)冬胰島素（諾和銳）、以及賽諾菲的谷賴胰島素（艾倍得）。長(zhǎng)效胰島素（也稱基礎(chǔ)胰島素類似物）包括賽諾菲的甘精胰島素（來(lái)得時(shí)）、諾和諾德的地特胰島素（諾和平）和德谷胰島素（諾和達(dá)）。

諾和諾德的超長(zhǎng)效胰島素Insulin icodec已在歐洲獲批上市，將給藥周期拉長(zhǎng)至每周一次，將很大程度改善患者的治療體驗(yàn)和依從性。

從當(dāng)前市場(chǎng)規(guī)模來(lái)看，長(zhǎng)效和速效胰島素、以及長(zhǎng)效和速效預(yù)混胰島素占據(jù)較大的市場(chǎng)份額，國(guó)內(nèi)藥企以開(kāi)發(fā)生物類似藥為主，如通化東寶、甘李、東陽(yáng)光、浙江海正、萬(wàn)邦、珠海聯(lián)邦、魯南制藥等。

胰島素新藥的開(kāi)發(fā)主要專注于遞送方式（如吸入給藥、透皮給藥等）和超長(zhǎng)效的周制劑，從而改善患者的用藥體驗(yàn)。除諾和諾德的Insulin icodec外，禮來(lái)和甘李藥業(yè)也在開(kāi)發(fā)超長(zhǎng)效胰島素，以實(shí)現(xiàn)每周一次的給藥頻率。不同企業(yè)的超長(zhǎng)效制劑研發(fā)策略不盡相同，諾和諾德的Insulin icodec采用了氨基酸突變結(jié)合脂肪酸修飾的策略，而禮來(lái)的Insulin Efsitora Alfa（LY3209590）選擇了Fc融合蛋白的方式，目前處于III期臨床階段。關(guān)于二者長(zhǎng)效化生物制品的開(kāi)發(fā)策略，了解GLP-1（司美格魯肽和度拉糖肽）的同行們應(yīng)該很熟悉了。

在國(guó)內(nèi)“胰島素專項(xiàng)集采”的大環(huán)境下，引發(fā)了對(duì)胰島素低成本和高產(chǎn)能的需求，而高產(chǎn)能又面臨非常高的廠房空置風(fēng)險(xiǎn)。選擇和CDMO合作是一種輕資產(chǎn)、且最大幅度降低成本和風(fēng)險(xiǎn)的策略，有利于在當(dāng)前的胰島素市場(chǎng)環(huán)境中形成絕對(duì)的競(jìng)爭(zhēng)力。

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網(wǎng)址: 一文讀懂｜10款重組胰島素上市品種的差異 http://m.u1s5d6.cn/newsview592686.html