導語

發(fā)酵是一種古老的工藝，利用微生物將糖轉(zhuǎn)化為酒精或酸，多年來一直是人類文明的重要組成部分。從生產(chǎn)酒精飲料到制作面包、奶酪和酸奶等基本食品，發(fā)酵一直是世界各地傳統(tǒng)和工業(yè)的基礎。如今，發(fā)酵是一種發(fā)展成熟的技術，在食品生產(chǎn)與保鮮、飲料、制藥、生物燃料、生物聚合物生產(chǎn)等許多領域得到應用。近年來，工業(yè)發(fā)酵技術被廣泛接受，并被認為是有助于減少我們對傳統(tǒng)石油化工產(chǎn)品和危險化學品依賴的最重要技術之一，改變了食品和飲料、制藥、能源和環(huán)境可持續(xù)性等各個領域。

發(fā)酵是一種生物過程，通過各種微生物，如酵母、細菌和真菌的參與，將復雜底物轉(zhuǎn)化為對人類有用的簡單化合物（如酶生產(chǎn)、代謝產(chǎn)物、生物質(zhì)、重組技術和生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物），并且在工業(yè)規(guī)模上進行。有機酸和酒精是發(fā)酵的主要產(chǎn)物。在這個過程中，還會釋放出抗生素、酶和生長因子等次生代謝產(chǎn)物。它們具有生物活性，因此也被稱為生物活性化合物。

這些化合物含有植物和食品成分的微量，具有很高的營養(yǎng)價值。各種生物活性化合物包括次生代謝產(chǎn)物，例如酚類化合物、生長因子、食品色素、抗生素、霉菌毒素和生物堿。其中酚類化合物的成分包括黃酮類化合物（黃酮醇、黃酮、花色素苷和異黃酮）、單寧和酚酸。黃酮類化合物包括了植物酚類化合物中最大的一類，其中大多數(shù)是自然存在的化合物。

公元前 7000 年：發(fā)現(xiàn)釀造啤酒

人們普遍認為，發(fā)酵的歷史可以追溯到古代文明。大約9,000年前，蘇美爾人偶然發(fā)現(xiàn)了釀造啤酒的過程，這一意外發(fā)現(xiàn)將影響人類文化和社會數(shù)百年。該過程最早的形式涉及谷物（主要是大麥）的自然發(fā)酵，這有助于創(chuàng)造我們今天所熟知的啤酒這種酒精飲料。

然而也有證據(jù)表明，一種由蜂蜜、大米和水果制成的發(fā)酵酒精飲料可以追溯到新石器時代的中國，大約在公元前7000年至6600年之間。

公元前 300 年：蒸餾法的發(fā)明

蒸餾工藝是古希臘人在大約公元前300年發(fā)明的，這一發(fā)現(xiàn)徹底改變了烈酒的生產(chǎn)方式。蒸餾使酒精分離和濃縮成為可能，從而生產(chǎn)出更烈性的飲料和精油，標志著發(fā)酵技術的重大進步。此外，它還擴大了可生產(chǎn)的發(fā)酵產(chǎn)品范圍，并拓寬了應用范圍。

19世紀：工業(yè)化推動大規(guī)模生產(chǎn)和標準化

19世紀見證了發(fā)酵技術的兩次重大發(fā)展。首先，人們對微生物在發(fā)酵過程中的作用有了重大認識，特別是在釀酒和釀酒中。路易斯·巴斯德對酵母發(fā)酵技術的研究為現(xiàn)代微生物學和發(fā)酵科學奠定了基礎。其次，工業(yè)革命使得啤酒、葡萄酒等發(fā)酵飲料的大規(guī)模生產(chǎn)成為可能，從而導致了這些產(chǎn)品的商業(yè)化和標準化。

20世紀：基因工程和生物反應器

20世紀，隨著新微生物菌株的發(fā)現(xiàn)和基因工程技術的應用，發(fā)酵技術取得了長足進步，科學家能夠改造微生物，通過發(fā)酵過程生產(chǎn)特定的化合物，如酶和藥物。此外，生物反應器（用于控制發(fā)酵的容器）的發(fā)展使得人們能夠更精確地監(jiān)測和優(yōu)化發(fā)酵條件，從而顯著提高生產(chǎn)力和產(chǎn)量。

21世紀：生物技術與可持續(xù)發(fā)展的交融

在過去二十年中，發(fā)酵技術經(jīng)歷了復興，這得益于生物技術的進步和對可持續(xù)性的關注。基因組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學等組學技術徹底改變了微生物及其代謝途徑的研究，使針對不同應用的發(fā)酵工藝得以量身定制。過程監(jiān)控和自動化進一步提高了發(fā)酵的效率和一致性。廢物回收、生物燃料生產(chǎn)和可生物降解材料合成等可持續(xù)實踐也日益受到重視，凸顯了發(fā)酵技術應對環(huán)境挑戰(zhàn)的潛力。

液態(tài)發(fā)酵在富含營養(yǎng)的液體培養(yǎng)基中培養(yǎng)微生物。這種發(fā)酵主要用于工業(yè)應用。該過程涉及在密閉容器中培養(yǎng)微生物，容器中含有營養(yǎng)豐富且氧氣含量高的培養(yǎng)基。生產(chǎn)培養(yǎng)基是深層發(fā)酵的重要組成部分，可根據(jù)微生物和目標分子進行優(yōu)化。

SmF有三種模式：分批模式、補料分批模式和連續(xù)模式。

分批模式

這是一種簡單的發(fā)酵方式，其中所有過程的先決條件都放在一個容器中，中間除了空氣外不添加任何東西。先決條件包括發(fā)酵罐和生產(chǎn)培養(yǎng)基的滅菌以及接種物的添加。發(fā)酵罐以封閉方式運行，當營養(yǎng)物質(zhì)耗盡或目標分子達到其最大濃度時，該過程終止。批處理模式的優(yōu)點包括：使用簡單，污染的機會較少，即使相對缺乏經(jīng)驗的操作員也可以處理它。

補料分批模式

顧名思義，補料分批模式是一種發(fā)酵方式，其中系統(tǒng)不以封閉方式運行。在這種模式下，根據(jù)需要將底物、營養(yǎng)物或誘導劑添加到系統(tǒng)中。這種產(chǎn)品的添加增加了微生物的生產(chǎn)階段。補料分批發(fā)酵的優(yōu)點包括：實現(xiàn)了高細胞密度，會導致代謝物的產(chǎn)生增加，可以控制生物的生長速度及其氧氣需求。

連續(xù)模式

在這種模式下，生物體被注入新鮮的營養(yǎng)物質(zhì)，同時去除廢培養(yǎng)基和細胞，從而以恒定的速率維持體積、底物濃度、產(chǎn)物和生物量。連續(xù)模式的優(yōu)點包括：可以延長生產(chǎn)力，實現(xiàn)了高細胞密度，可以用這種模式來研究文化生理學。

固態(tài)發(fā)酵是微生物在潮濕的固體基質(zhì)上生長，顆粒間無水或水分極少。固體培養(yǎng)基的水分含量在12-80%之間。這種發(fā)酵類型主要用于農(nóng)產(chǎn)品和食品，例如由曲霉和根霉發(fā)酵大豆。

SSF的應用包括：

酶生產(chǎn)，如果膠酶、纖維素酶、蛋白酶、淀粉酶和植酸酶。

生產(chǎn)沒食子酸、乳酸等有機酸。

產(chǎn)生各種次生代謝產(chǎn)物，例如赤霉酸和抗生素。

不飽和脂肪酸和生物防治劑的生產(chǎn)。

固態(tài)發(fā)酵的優(yōu)點包括產(chǎn)品滴度高、用水量少、浪費水少、無需起泡、費用低、能耗低。當然，它也存在一些缺點，例如難以控制固體基質(zhì)的水分、氧氣供應不足、發(fā)酵過程中沒有控制pH的方法，以及可用于SSF的物種有限等。

Technology

Application 發(fā)酵技術的應用

一般來說，發(fā)酵依賴于酵母和細菌等天然微生物進行所需的生化轉(zhuǎn)化。然而，隨著微生物工程和合成生物學的發(fā)展，科學家現(xiàn)在可以設計和改造微生物，以改進發(fā)酵過程，用于特定應用。這種方法可以創(chuàng)造出具有改進的代謝途徑、更高的生產(chǎn)率和更強的環(huán)境條件抵抗力的新型菌株。例如，人們正在開發(fā)工程酵母菌株，以便從玉米、甘蔗和木質(zhì)纖維素生物質(zhì)等可再生資源中更高效地生產(chǎn)生物乙醇。同樣，工程細菌也被用于生產(chǎn)產(chǎn)量和純度更高的有價值的化學品、藥物和生物燃料。

在食品和飲料行業(yè)，發(fā)酵仍然是生產(chǎn)過程的基礎，有助于改善各種產(chǎn)品的風味、質(zhì)地和營養(yǎng)品質(zhì)。然而，發(fā)酵技術的進步有助于制造商擴大產(chǎn)品供應并滿足日益增長的消費者需求。例如，植物替代品的日益普及帶來了發(fā)酵衍生蛋白的創(chuàng)新，如真菌蛋白（來自真菌）和豌豆蛋白，它們可以作為肉類和奶制品等動物源蛋白的可持續(xù)替代品。此外，發(fā)酵技術正被用于開發(fā)具有健康益處的功能性成分，如益生菌、益生元和酶，它們可以促進腸道健康和消化。

在制藥和生物技術領域，發(fā)酵在治療性蛋白質(zhì)、抗生素、疫苗和其他生物制劑的生產(chǎn)中起著至關重要的作用。發(fā)酵技術的最新進展提高了這些生物制藥生產(chǎn)的可擴展性、效率和成本效益。例如，重組DNA技術的使用可以在大腸桿菌和酵母等微生物宿主中表達復雜蛋白質(zhì)，從而實現(xiàn)高純度和高效力的大規(guī)模生產(chǎn)。此外，正在實施連續(xù)發(fā)酵系統(tǒng)和在線監(jiān)控技術，以改善過程控制、縮短生產(chǎn)時間并最大限度地減少資源消耗，從而提高生物制藥生產(chǎn)的可持續(xù)性。

除了常規(guī)應用外，發(fā)酵還被用于可持續(xù)能源生產(chǎn)和環(huán)境修復。厭氧消化和微生物燃料電池等生物能源技術利用發(fā)酵過程將有機廢物轉(zhuǎn)化為沼氣和電力等可再生能源。這些技術不僅可以減少溫室氣體排放、減少對化石燃料的依賴，而且還提供了一種利用廢物和回收資源的方法。此外，微生物發(fā)酵正被用于環(huán)境修復目的，例如通過專門的微生物群落降解污染物，對受污染的土壤和水進行生物修復。

Technological development

發(fā)酵技術領域的最新進展

近年來，工業(yè)發(fā)酵取得了長足的進步和突破。代謝工程和合成生物學、連續(xù)發(fā)酵工藝、先進分析技術、生物傳感器和下游處理等方面的發(fā)展使得發(fā)酵啟動菌的合理設計成為可能。這些發(fā)展，再加上生物反應器設計和工程方面的重大進步，對我們的工業(yè)生產(chǎn)系統(tǒng)產(chǎn)生了深遠的影響。

代謝工程在工業(yè)發(fā)酵中的應用主要集中在改善細胞代謝以提高生產(chǎn)率和產(chǎn)品產(chǎn)量。此外，通過合成生物學，可以開發(fā)混合或新的代謝途徑，生產(chǎn)新產(chǎn)品，擴展底物范圍或提高處理特性。代謝工程的一個現(xiàn)實應用是像Medicago這樣的制藥公司的工作，他們利用代謝工程來創(chuàng)造疫苗和治療藥物。他們使用一種稱為VLP（病毒樣顆粒）的技術，涉及利用植物代謝途徑來產(chǎn)生模擬病毒結(jié)構的病毒樣顆粒。這些顆粒可用于刺激免疫系統(tǒng)并保護免受疾病侵害。

圖. 代謝工程和合成生物學在農(nóng)桿菌遺傳轉(zhuǎn)化中應用的示意圖，用于轉(zhuǎn)化煙草植物產(chǎn)生 VLP

連續(xù)發(fā)酵的主要好處之一是能夠更好地控制發(fā)酵過程，并優(yōu)化產(chǎn)品生產(chǎn)條件。通過細胞循環(huán)和固定化，這一過程降低了資本成本，提高了生產(chǎn)率和產(chǎn)量。細菌的連續(xù)培養(yǎng)比批次培養(yǎng)具有更高的生產(chǎn)率。連續(xù)發(fā)酵被廣泛采用。例如，諾維信公司采用連續(xù)發(fā)酵工藝來幫助生產(chǎn)各種工業(yè)應用的酶。連續(xù)發(fā)酵的使用還使公司可以以更小的占地面積和更低的環(huán)境影響運營，通過回收和重復利用營養(yǎng)物質(zhì)、水和其他資源，有助于降低成本和減少環(huán)境影響。

圖：帶有細胞循環(huán)的連續(xù)發(fā)酵過程示意圖；圖源Drioli E, Giorno L (1999) 生物催化膜反應器：在生物技術和制藥工業(yè)中的應用

工業(yè)發(fā)酵中的另一個關鍵發(fā)展是越來越多地使用生物過程模擬和建模。這些工具使研究人員能夠預測和分析微生物在不同條件下的行為，從而優(yōu)化諸如底物和啟動菌濃度、氧氣攝取、溫度、pH、攪拌速度等因素，以實現(xiàn)最大效率和生產(chǎn)率。此外，人工智能（AI）和機器學習（ML）的應用越來越普遍，研究人員正在開發(fā)算法來預測和控制微生物生長，并優(yōu)化整個發(fā)酵過程。

例如，BioLamina公司使用模擬和建模來設計和優(yōu)化通過工業(yè)發(fā)酵生產(chǎn)重組蛋白的定制生物。他們使用計算工具和數(shù)學模型來模擬發(fā)酵過程中微生物的行為，并預測條件變化將如何影響蛋白質(zhì)生產(chǎn)。

開發(fā)用于控制微生物生長的新技術。創(chuàng)造基因生物傳感器和其他檢測方法可以加速優(yōu)化微生物細胞工廠的過程。首先，設計、構建和優(yōu)化了生物體系結(jié)構和基因調(diào)控元件（例如啟動子、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等），以調(diào)節(jié)和平衡生物合成途徑，從而提高天然產(chǎn)物的產(chǎn)量。此外，生物傳感器啟用的高通量菌株評估導致了大量數(shù)據(jù)集的快速生成，提供了有關不同基因組編輯策略如何影響產(chǎn)物形成并改進設計的預測性學習。

德國公司Dynamic Biosensors就是一個很好的例子，該公司開發(fā)用于監(jiān)測工業(yè)發(fā)酵過程的生物傳感器。他們的生物傳感器可以實時測量 pH、溫度、溶解氧和葡萄糖水平等參數(shù)，從而優(yōu)化發(fā)酵過程并提高發(fā)酵產(chǎn)量。

圖：遺傳生物傳感器與高通量熒光激活細胞分選 (FACS) 和下一代測序 (NGS) 相結(jié)合用于天然產(chǎn)物的生物合成。生物技術趨勢（2020 38797-810）DOI：(10.1016/j.tibtech.2020.03.013)

最后，下游處理（DSP）的進步對工業(yè)發(fā)酵的進步貢獻巨大。作為整個制造過程的一個組成部分，DSP受到多種因素的影響，包括所使用的原材料和生物過程本身。新的DSP方法改變了工業(yè)發(fā)酵的游戲規(guī)則。應用新的膜技術、結(jié)晶、色譜和甚至納米生物催化劑，使得最終產(chǎn)品的分離和純化更加高效和經(jīng)濟。

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結(jié) 論

工業(yè)發(fā)酵取得的重大進展，為生產(chǎn)各種產(chǎn)品開辟了新的可能性。通過代謝工程和合成生物學設計新的代謝途徑，微生物產(chǎn)生特定產(chǎn)品的能力得到了提高，連續(xù)發(fā)酵工藝的發(fā)展導致了更加一致和高效的生產(chǎn)。生物過程模擬和建模的應用，以及人工智能和機器學習的整合，為研究人員提供了優(yōu)化發(fā)酵條件以實現(xiàn)最大效率和生產(chǎn)率的新工具。生物傳感器和改進的下游處理技術也為工業(yè)發(fā)酵的進步做出了貢獻?？偟膩碚f，這些進步正在推動著工業(yè)向前發(fā)展，并為未來的新發(fā)展鋪平道路。

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