缺氧誘導(dǎo)因子 2α (HIF2α) 拮抗劑對(duì)高表達(dá) HIF2α 的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌 (ccRCC) 有效， 而對(duì)不存在或低 HIF2α 表達(dá) ( HIF2 α

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) 的 ccRCC 無(wú)效。 因此，需要針對(duì) HIF2 α

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 ccRCC 的藥物靶點(diǎn)。 2021年9月29日，復(fù)旦大學(xué)李清泉及上海交通大學(xué)徐丹楓（上海交通大學(xué)為第一單位）共同通訊在 SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE （IF=17.95）在線發(fā)表題為” Aberrant activation of m6A demethylase FTO renders HIF2 α

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clear cell renal cell carcinoma sensitive to BRD9 inhibitors “的研究論文，該研究為了確定 HIF2 α

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ccRCC 中潛在的藥物靶點(diǎn) ，該研究構(gòu)建了一個(gè)以表觀遺傳為重點(diǎn)的單向?qū)?RNA 文庫(kù)，并在移植了 786-O ( HIF2 α

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) 或 Caki-2 ( HIF2 α

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) 細(xì)胞 的 BALB/c 裸鼠中進(jìn)行了體內(nèi) CRISPR-Cas9 敲除篩選。該研究發(fā)現(xiàn) m6A 去甲基酶(FTO) 基因?qū)?HIF2 α

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但不是 HIF2 α

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ccRCC 的生長(zhǎng)是必不可少的。 HIF2 α

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ccRCC 中 FTO 的激活是由細(xì)胞內(nèi) α-酮戊二酸與琥珀酸的比率增加和通過(guò) m6A 去甲基化穩(wěn)定含 bromodomain 蛋白 9 (BRD9) 信使 RNA 引起的。 RNA 測(cè)序和染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序分析進(jìn)一步表明，SRY-box 轉(zhuǎn)錄因子 17 (SOX17) 將 BRD9 招募到與在 ccRCC 發(fā)病機(jī)制中具有突出特征的基因相關(guān)的從頭超級(jí)增強(qiáng)子，包括 CCND1、VEGFR2、CDC20、SRC 和 MAPK6。BRD9 敲低或 BRD9 選擇性拮抗劑 I-BRD9 在體外抑制 HIF2 α

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但不抑制 HIF2 α

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ccRCC 細(xì)胞的生長(zhǎng)。在攜帶 HIF2 α

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ccRCC 細(xì)胞系來(lái)源的異種移植物和患者來(lái)源的腫瘤異種移植物的 BALB/c 裸鼠中，I-BRD9 的給藥有效地抑制了腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的存活時(shí)間，并且比舒尼替尼更有效?？傊?， 這些發(fā)現(xiàn)表明 BRD9 是治療 HIF2 α

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ccRCC 的藥物靶點(diǎn)。

透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌 (ccRCC) 約占所有 RCC 病例的 85%，這是最常見(jiàn)的腎癌形式。I 期 ccRCC 患者的 5 年生存率接近 90%，但 IV 期患者的 5 年生存率<10%。 針對(duì)多種激酶和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)的抑制劑可提高總體存活率，但治療反應(yīng)因個(gè)體而異， 大多數(shù)患者最終會(huì)產(chǎn)生耐藥性。

von Hippel-Lindau (VHL) 腫瘤抑制因子的缺失是 ccRCC 的一個(gè)定義特征 。 VHL 是 E3 泛素連接酶復(fù)合物中的一個(gè)亞基，可識(shí)別異二聚體缺氧誘導(dǎo)因子 (HIF) 轉(zhuǎn)錄因子的 α 亞基以進(jìn)行降解。在沒(méi)有 VHL 的情況下，積累的 HIFα 會(huì)與 HIF1β 亞基結(jié)合并誘導(dǎo)下游基因的異常表達(dá)，這些基因參與血管生成、細(xì)胞周期進(jìn)程和干性維持。 在三個(gè)已知的 HIFα 亞基中，HIF2α 被認(rèn)為是 ccRCC 最重要的驅(qū)動(dòng)因素。

最近的研究表明，對(duì)于 ccRCC， HIF2α 拮抗劑與抗血管生成劑舒尼替尼相比具有更低的毒性和更高的抗腫瘤功效。 兩種可口服的 HIF2α 小分子抑制劑已被證明可在幾種 ccRCC 細(xì)胞系來(lái)源的異種移植物和患者來(lái)源的腫瘤異種移植物中引起腫瘤消退。然而，HIF2α 拮抗劑僅對(duì)高表達(dá) HIF2α ( HIF2 α

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) 的 ccRCC 有效，而對(duì)不存在或低 HIF2α 表達(dá) ( HIF2 α

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) 的 ccRCC 無(wú)效。 因此，需要針對(duì) HIF2 α

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ccRCC 的藥物靶點(diǎn)。 遺傳和表觀遺傳機(jī)制相互作用以實(shí)現(xiàn)惡性標(biāo)志的獲得。 遺傳變化改變了癌細(xì)胞的表觀遺傳景觀以賦予生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，但同時(shí)將癌細(xì)胞暴露于獨(dú)特的表觀遺傳脆弱性。針對(duì)表觀遺傳脆弱性可導(dǎo)致特定遺傳背景下腫瘤的合成致死率。為了闡明區(qū)分 HIF2 α

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ccRCC 與其對(duì)應(yīng)的 HIF2α ccRCC 的表觀遺傳畸變，該研究 使用CRISPR策略來(lái)鑒定對(duì)攜帶 HIF2 α

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ccRCC 細(xì)胞系衍生的異種移植物的小鼠惡性進(jìn)展至關(guān)重要的表觀遺傳事件。 該研究為了確定 HIF2 α

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 ccRCC 中潛在的藥物靶點(diǎn) ，該研究構(gòu)建了一個(gè)以表觀遺傳為重點(diǎn)的單向?qū)?nbsp;RNA 文庫(kù)，并在移植了 786-O ( HIF2 α

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) 或 Caki-2 ( HIF2 α

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) 細(xì)胞  的 BALB/c 裸鼠中進(jìn)行了體內(nèi) CRISPR-Cas9 敲除篩選。該研究發(fā)現(xiàn) m6A 去甲基酶(FTO) 基因?qū)?HIF2 α

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 但不是 HIF2 α

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 ccRCC 的生長(zhǎng)是必不可少的。 HIF2 α

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 ccRCC 中 FTO 的激活是由細(xì)胞內(nèi) α-酮戊二酸與琥珀酸的比率增加和通過(guò) m6A 去甲基化穩(wěn)定含 bromodomain 蛋白 9 (BRD9) 信使 RNA 引起的。 RNA 測(cè)序和染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序分析進(jìn)一步表明，SRY-box 轉(zhuǎn)錄因子 17 (SOX17) 將 BRD9 招募到與在 ccRCC 發(fā)病機(jī)制中具有突出特征的基因相關(guān)的從頭超級(jí)增強(qiáng)子，包括 CCND1、VEGFR2、CDC20、SRC 和 MAPK6。 BRD9 敲低或 BRD9 選擇性拮抗劑 I-BRD9 在體外抑制 HIF2 α

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 但不抑制 HIF2 α

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 ccRCC 細(xì)胞的生長(zhǎng)。 在攜帶 HIF2 α

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 ccRCC 細(xì)胞系來(lái)源的異種移植物和患者來(lái)源的腫瘤異種移植物的 BALB/c 裸鼠中，I-BRD9 的給藥有效地抑制了腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)了荷瘤小鼠的存活時(shí)間，并且比舒尼替尼更有效。 總之， 這些發(fā)現(xiàn)表明 BRD9 是治療 HIF2 α

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 ccRCC 的藥物靶點(diǎn)

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