本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種中藥減肥貼膏劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

隨著人們生活水平的提高，健康產(chǎn)業(yè)作為一個(gè)新興產(chǎn)業(yè)正在初露端倪。人們的健康意識(shí)得到增強(qiáng)，對(duì)美的追求也表現(xiàn)的越來(lái)越強(qiáng)烈，減肥不再是年輕人的“特權(quán)”。各年齡的人群，出于對(duì)身體健康的關(guān)心和對(duì)美的追求，紛紛加入減肥的行列。目前有相當(dāng)一部分學(xué)者，通過(guò)研究分析各類中草藥的減肥作用，制作了許多類型的減肥藥劑，減肥產(chǎn)品。因此，研究分析中藥減肥貼膏劑對(duì)于減肥方向發(fā)展有重要的意義。目前國(guó)內(nèi)已存在幾款上市網(wǎng)紅減肥產(chǎn)品，如小蠻腰、肚臍丸。但現(xiàn)有的減肥貼膏劑作為藥物載體應(yīng)用時(shí)，體外經(jīng)皮滲透效果不佳，有效成分含量較低。為對(duì)比得到一個(gè)更好的制備工藝，提高經(jīng)濟(jì)效益，本實(shí)驗(yàn)從提取工藝到制備貼膏劑工藝均進(jìn)行了考察。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)背景技術(shù)中的上述缺陷，本發(fā)明的主要目的在于提供一種中藥減肥貼膏劑及其制備方法和應(yīng)用，該貼膏劑的有效成分含量更高，透皮效果更好，將其制成貼膏劑形式，敷于肚臍部位。肚臍給藥能有效提高藥物經(jīng)皮滲透效果，提高藥物生物利用度。

為了達(dá)到上述目的的一個(gè)方面，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種中藥減肥貼膏劑，以重量百分比計(jì)的以下原料：70％原藥、粘合劑29％，其余為水；所述粘合劑為明膠；原藥中飲片與浸膏重量份數(shù)比例為9：3。

作為進(jìn)一步的優(yōu)選，貼膏劑使用原料質(zhì)量總計(jì)17g。

作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述原藥為經(jīng)典藥方胡承氣湯治療不完全性腸梗阻，具有良好促進(jìn)腸胃蠕動(dòng)功效，具體使用藥材包括大黃(a)、黃芩(b)、厚樸(c)、番瀉葉(d)，重量比例為：a：b：c：d＝10：15：6：6。

作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述減肥貼膏劑使用溫度為35-37℃。

本發(fā)明另一方面提供了上述中藥減肥貼膏劑的制備方法，包括如下步驟：

1)將重量份數(shù)比例為10：15：6：6的大黃、黃芩、厚樸及番瀉葉混合的原料在65℃下用40％-70％的乙醇回流兩次，每次20-30min得到藥液，其中料液比為1：16-1：20g/ml；

2)將步驟1)得到的藥液濃縮得到浸膏，并與飲片粉末按每份9：3的重量比例混合，攪拌均勻至粘稠狀；飲片粉末包括重量份數(shù)比例為10：15：6：6的大黃、黃芩、厚樸及番瀉葉；

3)將除去水分的粘合劑和步驟2)處理的浸膏、飲片混勻，制丸成型，干燥，裝入襯布，制成貼膏劑。

作為進(jìn)一步的優(yōu)選，步驟1)中，將重量份數(shù)比例為10：15：6：6的大黃、黃芩、厚樸及番瀉葉混合的原料在65℃下用40％的乙醇回流兩次每次30min得到藥液，其中料液比為1：20g/ml。

作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述步驟3)中，所述干燥溫度為35-37℃，控制時(shí)間為30-40min。

作為進(jìn)一步的優(yōu)選，步驟2)中藥液濃縮包括：將提取到的藥液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、揮去多余的醇及水得到浸膏；步驟3)中除去粘合劑的水分包括：將所述粘合劑加熱煉制除去水分。

作為進(jìn)一步的優(yōu)選，制丸成型時(shí)每份臍丸的質(zhì)量控制在17g。

本發(fā)明另一方面提供了上述中藥減肥貼膏劑的應(yīng)用，將所述中藥減肥貼膏劑敷于肚臍處。

采用上述方案，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明中藥減肥貼膏劑，包括以重量百分比計(jì)的以下原料：70％原藥、粘合劑29％，其余為水；所述粘合劑為明膠；原藥中飲片與浸膏重量比例為9：3。貼膏劑使用原料質(zhì)量總計(jì)17g。本發(fā)明所述中藥減肥貼膏劑在35-37℃使用，呈丸劑，以貼膏劑形式敷于肚臍，利用肚臍處豐富毛細(xì)血管，提高生物利用度。本發(fā)明所述中藥減肥貼膏劑可局部外用而避免首過(guò)消除并降低不良反應(yīng)，同時(shí)在體外為固體狀態(tài)，易于操作，在給藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)，藥物可持續(xù)釋放，另外，本發(fā)明中所述藥方，藥物經(jīng)皮滲透效果良好，進(jìn)一步提高藥物生物利用度。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例2中制備的透皮溫度為37℃的減肥貼膏劑加入不同促透劑釋放結(jié)果情況圖；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例2中制備的透皮溫度為37℃的市售產(chǎn)品1體外釋放結(jié)果情況圖；

圖3為本發(fā)明實(shí)施例2中制備的透皮溫度為37℃的市售產(chǎn)品2體外釋放結(jié)果情況圖；

圖4為本發(fā)明實(shí)施例2中制備的透皮溫度為37℃的自制減肥貼膏劑與市售產(chǎn)品1、2體外釋放結(jié)果情況圖。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明通過(guò)提供一種中藥減肥貼膏劑及其制備方法和應(yīng)用，解決了現(xiàn)有的中藥減肥藥物應(yīng)用透皮療效不佳的問題。

為了達(dá)到上述缺陷，本發(fā)明實(shí)施例的主要思路是：

本發(fā)明實(shí)施例中藥減肥貼膏劑，包括以重量百分比計(jì)的以下原料：70％原藥、粘合劑29％，其余為水；所述粘合劑為明膠；原藥中飲片與浸膏重量比例為9：3。貼膏劑使用原料質(zhì)量總計(jì)17g。本發(fā)明實(shí)施例采用正交篩選的最優(yōu)提取工藝：65℃下用料液比1：16-1：20(g/ml)、40％-60的乙醇回流兩次，每次20-30min得到藥液。

上述中藥減肥貼膏劑制備具體使用藥材包括大黃(a)、黃芩(b)、厚樸(c)、番瀉葉(d)，重量比例為：a：b：c：d＝10：15：6：6。

因此，本發(fā)明實(shí)施例通過(guò)正交篩選最優(yōu)提取工藝，因素考察篩選最優(yōu)制備工藝，確定了具有最佳的透皮效果的減肥貼膏劑。

綜上所述，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種采用經(jīng)典處方藥物并有最佳制備工藝的中藥減肥貼膏劑。中藥材大黃、黃芩、厚樸、番瀉葉，作為藥物重要成分。其透皮吸收好，藥物呈丸劑，37℃使用，呈固態(tài)丸狀，以貼膏劑形式敷于肚臍，利用肚臍處豐富毛細(xì)血管，提高生物利用度。此中藥減肥貼膏劑局部外用可避免首過(guò)消除并降低不良反應(yīng)，易于操作，在給藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)，藥物可持續(xù)釋放。

本發(fā)明實(shí)施例中所用的材料、試劑、儀器等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到，且材料、試劑、反應(yīng)名稱、儀器名稱等均為本領(lǐng)域常規(guī)術(shù)語(yǔ)。

以下針對(duì)上述內(nèi)容進(jìn)行進(jìn)一步地詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不局限于以下實(shí)施例。在不脫離本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容的前提下，對(duì)其進(jìn)行本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)知識(shí)和手段上的變更均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

藥液提取最優(yōu)工藝的篩選

所需試劑：40％乙醇、55％乙醇、70％乙醇、水。

中藥減肥貼膏劑提取工藝：利用單因素考察對(duì)番瀉苷a提取影響因素后通過(guò)四因素三水平正交考察最優(yōu)提取工藝。單因素考察中各因素最優(yōu)結(jié)果見下表1、2、3、4。

正交實(shí)驗(yàn)具體步驟：精密稱取大黃2.5g、黃芩3.75g、厚樸1.5g、番瀉葉1.5g，即大黃(a)、黃芩(b)、厚樸(c)、番瀉葉(d)的比例為a：b：c：d＝10：15：6：6，每份9.25g。按料液比(原料重量/乙醇體積)加入一半乙醇回流。按不同方案設(shè)定溫度及時(shí)間，具體方案如表5所示。之后抽濾，回收提取液。在原藥材中加入剩余乙醇。加入剩余一半的乙醇回流相同時(shí)間。合并提取液后抽濾。采用hplc高效液相色譜法檢測(cè)。正交考察結(jié)果見表6和表7。

表1.不同料液比提取率

表2.不同時(shí)間提取率

表3.不同提取溫度提取率

表4.不同濃度乙醇提取率

依據(jù)上述表格數(shù)據(jù)可以確定最佳料液比為1：16，因此選擇料液比1:12、1:16、1:20為水平；隨著時(shí)間增加有效成分含量增加，20min到25min之間得率變化最大，在30min到35min趨于平衡，且相比20min時(shí)相差較大，說(shuō)明20min時(shí)提取不完全，綜合考慮，選擇提取時(shí)間25min、30min、35min為水平；最佳溫度為55℃，選取提取溫度45℃、55℃、65℃為水平；最佳乙醇濃度為55％，因此濃度選擇40％、55％、70％為水平。

表5.因素水平設(shè)計(jì)表

表6.藥材有效成分提取正交實(shí)驗(yàn)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表7.藥材有效成分提取正交方差分析表

注：根據(jù)f檢驗(yàn)的上側(cè)臨界值查得臨界值數(shù)據(jù)為：f0.05＝4.460f0.01＝8.650

番瀉苷a含量的測(cè)定：精密稱取番瀉苷a對(duì)照品0.4001mg以55％乙醇定容于10ml容量瓶，備用。取上述溶液適量，置于紫外分光光度計(jì)中在200～600nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描。結(jié)果在276nm波長(zhǎng)處有最大吸收，空白55％的醇溶液測(cè)定無(wú)干擾。因此確定276nm波長(zhǎng)為最適檢測(cè)波長(zhǎng)。

標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：精密移取番瀉苷a對(duì)照品儲(chǔ)備溶液25ul，50ul，100ul，150ul，200ul，250ul于1.5ml試劑瓶中，分別加入975ul，950ul，900ul，850ul，800ul，750ul的55％乙醇定容，搖勻，制成不同濃度的一系列番瀉苷a對(duì)照品溶液，過(guò)濾膜，分別每個(gè)濃度進(jìn)樣20ul。在269nm處檢測(cè)。以濃度對(duì)峰面積做回歸，得回歸方程為：

y＝10.938x+11.171(r＝0.99933)；線性范圍：10ug-80ug。

由方差分析結(jié)果可知，a3＞a2＞a1，b2＞b1＞b3，c3＞c2＞c1，d1＞d2＞d3。主次因素依次為a＞c＞b＞d，即料液比影響因素最大，其次為提取溫度、提取時(shí)間，乙醇濃度影響最小。通過(guò)對(duì)比正交實(shí)驗(yàn)分析，中藥減肥貼膏劑的最佳提取條件為：a3b2c3d1，即料液比為1:20，提取時(shí)間為30min，提取溫度為65℃，乙醇濃度為40％。

實(shí)施例2

本發(fā)明實(shí)施例中藥減肥貼膏劑的制備如下：

稱取大黃2.5g、黃芩3.75g、厚樸1.5g、番瀉葉1.5g，將大黃、黃芩、厚樸及番瀉葉混合的原料在65℃下用40％的乙醇回流兩次，每次30min得到藥液，其中料液比為1：20g/ml；

將提取到的藥液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、揮去多余的醇及水得到浸膏。將粘合劑明膠進(jìn)行加熱煉制，去除水分，備用。取配方量飲片細(xì)粉，加入配方量粘合劑、浸膏，攪拌混勻，制丸成型，冷卻過(guò)篩、干燥后，裝入襯布，制成貼膏劑。其中，飲片粉末包括重量份數(shù)比例為：a：b：c：d＝10：15：6：6的大黃、黃芩、厚樸及番瀉葉；浸膏與飲片粉末按每份9：3的重量比例混合，即一份貼膏劑中浸膏取9g，飲片取3g。成型的貼膏劑包括以重量百分比計(jì)的以下原料：70％原藥、粘合劑29％，其余為水；貼膏劑使用原料質(zhì)量總計(jì)17g，其中原藥12g，粘合劑5g。

離體豬皮的制備：取豬皮，祛除豬毛，刮去皮下脂肪組織，使全部豬皮厚度均一。放置冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

該實(shí)施例中藥減肥貼膏劑加入不同促透劑后透皮吸收影響：采用franz擴(kuò)散池進(jìn)行透皮試驗(yàn)。分組實(shí)驗(yàn)，均固定豬皮在透皮擴(kuò)散儀的擴(kuò)散室與接受室之間，豬皮內(nèi)側(cè)朝向接受室，皮膚角質(zhì)層朝向擴(kuò)散室，使其緊密接觸。在兩組豬皮擴(kuò)散室上分別覆蓋不同處方藥，均在接受室中注入生理鹽水接收液，液面恰與皮膚內(nèi)層接觸，開動(dòng)電磁攪拌器恒速攪拌并恒溫。采集透皮吸收液用紫外分光光度法測(cè)定其吸光度，進(jìn)行記錄，下表8所記錄的吸光度為7.5h后的吸光度。

表8.加入不同促透劑吸光度比較結(jié)果

a----二甲基亞砜、b----丙二醇、c----氮酮

0------無(wú)此物質(zhì)、1------有此物質(zhì)

表9.加入不同促透劑累計(jì)滲透量

番瀉苷a含量的測(cè)定：精密稱取番瀉苷a對(duì)照品0.4001mg以55％乙醇定容于10ml容量瓶，備用。取上述溶液適量，置于紫外分光光度計(jì)中在200～600nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描。結(jié)果在276nm波長(zhǎng)處有最大吸收，空白55％的醇溶液測(cè)定無(wú)干擾。因此確定276nm波長(zhǎng)為最適檢測(cè)波長(zhǎng)。

標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：精密移取番瀉苷a對(duì)照品儲(chǔ)備溶液25ul，50ul，100ul，150ul，200ul，250ul于1.5ml試劑瓶中，分別加入975ul，950ul，900ul，850ul，800ul，750ul的55％乙醇定容，搖勻，制成不同濃度的一系列番瀉苷a對(duì)照品溶液，過(guò)濾膜，分別每個(gè)濃度進(jìn)樣20ul。在269nm處檢測(cè)。以濃度對(duì)峰面積做回歸，得回歸方程為：

y＝10.938x+11.171(r＝0.99933)；線性范圍：10ug-80ug。

計(jì)算番瀉苷a的含量.并按以下公式計(jì)算累積滲透量(q)

式中cn：第n個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣測(cè)得的質(zhì)量濃度(mg/ml)；v:接受室容積(ml)；

為取樣時(shí)藥物累積量之和，ci:第i(i＝n-1)個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣測(cè)得的藥物質(zhì)量濃度(mg/ml)；vi為取樣體積(ml)；s為有效透皮面積(cm2)。

由表8、9及圖1所示，加入不同促透劑的處方累積透皮吸收結(jié)果最優(yōu)的為處方1。即此減肥貼膏劑在不使用促透劑的條件下透皮效果良好，具有良好透皮吸收效果。

實(shí)施例3

選用最優(yōu)促透效果的處方1的減肥貼膏劑，即實(shí)施例2中制備的中藥減肥貼膏劑，與市售產(chǎn)品小蠻腰(產(chǎn)品a)以及美如歌(產(chǎn)品b)進(jìn)行體外透皮吸收作用比較。

小蠻腰(河南敷靈藥業(yè)有限公司)，主要成分為大黃、黃芩、芒硝、番瀉葉、荷葉，山楂、澤瀉、薄荷冰等。

美如歌(廣州艷后化妝品有限公司)，主要分為草本奇膏和草本緊致精華液兩部分。草本奇膏主要成分為藥用大黃提取物、黃芩提取物、番瀉葉提取物、石蠟、微晶蠟、蜂蠟、艾葉提取物、川穹根粉、肉桂枝粉、火山泥。草本緊致精華液主要成分為水、甘油、丁二醇、卡波姆、β-葡聚糖、peg-60氫化蓖麻油、丹參提取物、決明提取物、薰衣草提取物、三乙醇胺以及羥苯甲酯。

離體豬皮的制備：取豬皮，祛除豬毛，刮去皮下脂肪組織，使全部豬皮厚度均一。放置冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

透皮實(shí)驗(yàn)步驟：采用franz擴(kuò)散池進(jìn)行透皮試驗(yàn)。分組實(shí)驗(yàn)，均固定豬皮在透皮擴(kuò)散儀的擴(kuò)散室與接受室之間，豬皮內(nèi)側(cè)朝向接受室，皮膚角質(zhì)層朝向擴(kuò)散室，使其緊密接觸。在三組豬皮擴(kuò)散室上分別覆蓋市售產(chǎn)品，均在接受室中注入生理鹽水接收液，液面恰與皮膚內(nèi)層接觸，開動(dòng)電磁攪拌器恒速攪拌并恒溫，接收池體積為3ml，有效擴(kuò)散面積為3.14cm2。分別在給藥后1.5h、3h、4.5h、6h、7.5h取藥液。分取1ml置5ml量瓶中，用0.9％nacl定容。每次取樣后均補(bǔ)加相同體積的新鮮接收液并排除接受室中的氣泡。在波長(zhǎng)為269nm條件下，用生理鹽水接受液歸零，紫外測(cè)量各個(gè)濃度吸光度，表10記錄的吸光度。

表10：實(shí)施例2中藥減肥貼膏劑與市售產(chǎn)品透皮吸收比較結(jié)果

番瀉苷a含量的測(cè)定：精密稱取番瀉苷a對(duì)照品0.4001mg以55％乙醇定容于10ml容量瓶，備用。取上述溶液適量，置于紫外分光光度計(jì)中在200～600nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描。結(jié)果在276nm波長(zhǎng)處有最大吸收，空白55％的醇溶液測(cè)定無(wú)干擾。因此確定276nm波長(zhǎng)為最適檢測(cè)波長(zhǎng)。

標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備：精密移取番瀉苷a對(duì)照品儲(chǔ)備溶液25ul，50ul，100ul，150ul，200ul，250ul于1.5ml試劑瓶中，分別加入975ul，950ul，900ul，850ul，800ul，750ul的55％乙醇定容，搖勻，制成不同濃度的一系列番瀉苷a對(duì)照品溶液，過(guò)濾膜，分別每個(gè)濃度進(jìn)樣20ul。在269nm處檢測(cè)。以濃度對(duì)峰面積做回歸，得回歸方程為：

y＝10.938x+11.171(r＝0.99933)；線性范圍：10ug-80ug。

計(jì)算番瀉苷a的含量.并按以下公式計(jì)算累積滲透量(q)

式中cn：第n個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣測(cè)得的質(zhì)量濃度(mg/ml)；v:接受室容積(ml)；

為取樣時(shí)藥物累積量之和，ci:第i(i＝n-1)個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣測(cè)得的藥物質(zhì)量濃度(mg/ml)；vi為取樣體積(ml)；s為有效透皮面積(cm2)。

為保障市售產(chǎn)品a以及市售產(chǎn)品b實(shí)驗(yàn)數(shù)值的穩(wěn)定性，在與實(shí)施例2中減肥貼膏劑進(jìn)行透皮吸收比較時(shí)，均選取兩份作為平行對(duì)照。產(chǎn)品a與產(chǎn)品b的平行對(duì)照數(shù)據(jù)記錄見圖2、圖3。分別觀察圖2、3中曲線，曲線均相近，證實(shí)了數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性。因此選取兩產(chǎn)品各時(shí)間段累積滲透平均數(shù)值與減肥貼膏劑透皮吸收數(shù)據(jù)比較。制作曲線圖由圖4所示。

體外釋放結(jié)果的評(píng)價(jià)：由圖4所示，優(yōu)選提取工藝下的處方在實(shí)驗(yàn)中，累積滲透量明顯更高，說(shuō)明本處方(實(shí)施例2中制備的中藥減肥貼膏劑)不僅易于透皮吸收而且透皮效果更顯著，且本身制備工藝經(jīng)篩選后更優(yōu)良，從而明顯提高番瀉苷a的生物利用度。

由此可見，本實(shí)施例2自制的中藥減肥貼膏劑透皮吸收效果最佳。

上述本申請(qǐng)實(shí)施例中的技術(shù)方案，至少具有如下的技術(shù)效果或優(yōu)點(diǎn)：

本發(fā)明中藥減肥貼膏劑，包括正交篩選的最優(yōu)提取工藝：65℃下用料液比1：20(g/ml)40％的乙醇回流兩次每次30min；以重量百分比計(jì)的以下原料：70％原藥、粘合劑29％，其余為水；所述粘合劑為明膠；原藥中飲片與浸膏比例為9：3。貼膏劑使用原料質(zhì)量總計(jì)17g。本發(fā)明實(shí)施例提供了一種采用經(jīng)典處方藥物并以中藥材大黃、黃芩、厚樸、番瀉葉，作為藥物重要成分。其透皮吸收好。藥物呈丸劑，37℃使用，呈固態(tài)丸狀，以貼膏劑形式敷于肚臍，利用肚臍處豐富毛細(xì)血管，進(jìn)一步提高生物利用度。此中藥減肥貼膏劑局部外用可避免首過(guò)消除并降低不良反應(yīng)，易于操作，在給藥部位滯留時(shí)間長(zhǎng)，藥物可持續(xù)釋放。

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