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內(nèi)容來源: 徐醫(yī)附院疼痛科

                                                                                    摘  要    

方法：將18例VAS評分≥4的SLE患者隨機(2:1)接受經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激(taVNS)或假刺激(SS)連續(xù)4天。評估基線、第5天、第12天患者疼痛、疾病活動度(PtGA)和疲勞程度。

壓痛、腫脹關節(jié)計數(shù)、醫(yī)師整體評估(PGA)由另外不知情的醫(yī)師完成。研究還評估了潛在的生物標志物。

結果：taVNS和SS均耐受良好。與SS相比，接受taVNS的受試者疼痛和疲勞明顯減輕，而且患者能明顯感受到疼痛減輕。

PtGA、腫脹關節(jié)計數(shù)和PGA也有所改善。疼痛減輕和疲勞改善與所接受的累積電流相關。一般來說，該反應可持續(xù)到第12天。

taVNS治療后與基線相比，血漿P物質(zhì)水平在第5天顯著降低，但其他神經(jīng)肽、血清、全血炎癥介質(zhì)和狼毒素代謝物在第5天和第12天與基線相比沒有顯著變化。

結論：taVNS可顯著降低SLE患者的疼痛、疲勞和關節(jié)評分。未來有必要進一步探究這種干預方式及其機制。

                                                                                    背景介紹    

肌肉骨骼疼痛和疲勞是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的常見癥狀，影響高達95%的患者，并降低其生活質(zhì)量。炎癥反射是減弱先天性炎癥反應的生理機制。迷走神經(jīng)刺激導致炎癥介質(zhì)減少，這已經(jīng)在多種動物疾病模型中得到證明。

通過手術植入的刺激器進行的血管神經(jīng)刺激(VNS)已被證明在非對照研究中是有效的，在人類炎癥性疾病，如類風濕性關節(jié)炎(RA)和炎癥性腸病中應用是安全的。

這是由于迷走神經(jīng)耳支支配外耳的耳甲腔，里面富含迷走神經(jīng)傳入纖維，通過刺激該結構可以誘導炎癥反射。

當致病菌入侵時，體內(nèi)的迷走神經(jīng)及其遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)與免疫系統(tǒng)相互作用，參與抗炎反應，并將之命名為“膽堿能抗炎通路(CAP)”。

它可以被看作是一種神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)機制，當中樞收到機體受某種免疫刺激的信息后，就將信號投射到各迷走神經(jīng)核團，激活傳出迷走神經(jīng)纖維，引起外周神經(jīng)末梢釋放ACh，與免疫細胞上具有α7亞單位的N型ACh受體結合，通過細胞內(nèi)信號傳導途徑抑制促炎因子的釋放，調(diào)控炎癥反應。

這篇研究的目的是評估經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激(taVNS)在SLE中的療效和安全性，并探討這種干預方式的生物學效應。

要想理解這篇研究，首先介紹兩個特殊名詞:炎癥反射和taVNS。

炎癥反射：外周炎癥通過迷走神經(jīng)傳入，經(jīng)神經(jīng)、體液、細胞途徑傳入大腦，經(jīng)DMN,AP,NTS信息整合，通過自主神經(jīng)傳出調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫功能。

taVNS，由反向導電硅電極組成，彈簧夾被放置在左耳周圍，一個電極在耳甲腔上，另一個在耳后。

采用商業(yè)化的經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(TENS)裝置(Roscoe TENS 7000)產(chǎn)生刺激脈沖(頻率30 Hz，脈寬300 μs)，逐漸增加波幅到受試者無疼痛耐受的最大幅度。

taVNS耐受性良好，無刺激引起的不良事件。無頭痛、頭昏、耳鳴、耳刺激或外耳外部皮膚改變的報告（對比于現(xiàn)階段的外科手術下迷走神經(jīng)刺激器植入）?，F(xiàn)代解剖學證實，迷走神經(jīng)耳支(ABVN)主要分布在外耳耳甲區(qū)。

                                                                                研究方法    

這是一項隨機、雙盲、假對照試驗。18名受試者進行隨機分組(2:1)，連續(xù)4天接受5分鐘taVNS或假刺激(SS)。

                                                                                    研究結果    

兩組患者基線特征之間沒有顯著性差異。

    經(jīng)過4次連續(xù)刺激后，接受taVNS的受試者疼痛與疲勞明顯減輕，改善具備臨床意義，且關節(jié)的腫脹與壓痛明顯減輕，結果有統(tǒng)計學意義。          

從基線到第5天PtGA和PtGA都有更顯著的數(shù)值下降，但無統(tǒng)計學意義。

通過spearman相關分析:第5天報告的疼痛變化與疲勞的變化顯著相關(r=0.69, p=0.013)。

疼痛的減輕和疲勞的改善均與VNS4天的累計電流顯著相關(r=0.49, p=0.04，疼痛，r=0.83, p=0.003，疲勞)。這些改善可以持續(xù)到第12天。

刺激4天后血漿P物質(zhì)水平的變化，提示該神經(jīng)肽對taVNS的生物反應可能比細胞因子更快或更敏感。

                                                                                    分析討論    

接受taVNS的受試者血漿中P物質(zhì)水平降低，而接受SS的對照組受試者卻沒有，因為P物質(zhì)不僅有助于從外圍向大腦傳遞傷害性信號，而且還具有促炎特性。

在風濕性關節(jié)炎中，P物質(zhì)水平與炎癥之間存在正相關，P物質(zhì)在SLE炎癥性疼痛中的作用值得進一步研究。

通過對迷走神經(jīng)的非侵入性刺激，利用膽堿能抗炎途徑治療SLE炎癥性肌肉骨骼疼痛和疲勞，這項初步研究的結果是可行的。

雖然還沒有完全確定臨床觀察到的反應的分子途徑，但研究結果表明，SLE炎癥癥狀對迷走神經(jīng)刺激敏感，P物質(zhì)受到膽堿能抗炎癥途徑的影響。

參考文獻    

 [1]Cynthia Aranow ,Yemil Atish-Fregoso,Martin Lesser. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation reduces pain and fatigue in patients with systemic lupus erythematosus: a randomised, double-blind,sham-controlled pilot trial. Eular.  Aranow C, et al. Ann Rheum Dis 2020:0 1-6. 

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