越來越多的證據(jù)表明，運動可改善成人慢性腎臟?。–KD）、腎衰竭或腎移植患者的慢性炎癥、心血管健康、肌肉和骨骼。然而，很少有醫(yī)生關(guān)注這些獲益背后的潛在機制。有學(xué)者認為，了解運動影響腎臟病患者的機制會有益于運動處方的制定，并提高運動處方的安全性與療效。此外，這些機制或可為未來的研究確定新的治療靶點與機會。

2023年1月17日，Nature review of Nephrology 發(fā)表了一項來自多國學(xué)者的綜述，該綜述詳細闡述了運動有益于腎臟疾病的機制，并表明運動不僅僅是腎臟疾病的輔助療法，其機制還可能助力新藥開發(fā)。

慢性炎癥

尿毒癥毒素的積累可以導(dǎo)致免疫功能障礙，其表現(xiàn)為免疫抑制、對抗原反應(yīng)性降低（包括接種疫苗）和慢性炎癥。免疫功能障礙與腎功能的下降密切相關(guān)，并增加了CKD患者發(fā)生心血管疾?。–VD）和感染的風(fēng)險。值得注意的是，CVD和感染是腎病患者死亡的兩個主要原因。因此，控制慢性炎癥有利于CKD患者的最終預(yù)后。

目前，有研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律運動有助于減少非透析CKD患者的炎癥指標(biāo)。例如，在一項研究中發(fā)現(xiàn)，接受超抗原葡萄球腸菌毒素B刺激的CKD患者，6個月每周進行5次30min的快走可降低其CD4和CD8的水平，而未接受運動干預(yù)的患者CD4和CD8水平無顯著變化。此外，快走組患者的IL-6呈下降趨勢，而IL-10呈上升趨勢，但在未進行運動的患者中，IL-6和IL-10的比值無任何變化。

臨床數(shù)據(jù)也支持透析患者進行規(guī)律運動。一項納入38例血透患者的研究表明，隨訪6個月后，與非規(guī)律運動的患者（n = 16）相比，規(guī)律運動的患者（n=22）的促炎細胞和炎癥狀態(tài)有明顯改善，如TNF，IL-1β和IL-6。值得注意的是，非規(guī)律運動組患者的T細胞水平較基線明顯下降，而規(guī)律運動組患者的T細胞水平明顯上升。這表明，運動可降低炎癥狀態(tài)，同時不損傷免疫系統(tǒng)。

值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)，若腎病患者僅堅持運動2個月，其炎癥相關(guān)生物指標(biāo)無顯著變化。這表明，運動干預(yù)或至少需要3個月才可獲得抗炎效果。運動強度方面，中等和高強度間歇運動對于腎移植患者而言是安全的，但是具體運動強度則需根據(jù)患者自身情況（如年齡、合并癥、運動史等）進行制定，個體化的運動處方有助于安全、有效地運動。

總的來說，在許多研究中，規(guī)律性運動可以改善CKD患者、透析患者和腎移植患者的炎癥標(biāo)志物水平。在非透析CKD患者中，運動可以改善患者抗炎白細胞譜，但在透析和腎移植患者中卻沒有類似現(xiàn)象。這可能與透析導(dǎo)致NRF2通路活性的增加相關(guān)（圖1）。

圖1 運動改善腎病患者炎癥指標(biāo)的機制圖

備注：PBMC為外周血單個核細胞

心血管健康

在CKD患者中，CVD的發(fā)生風(fēng)險遠遠高于腎衰的風(fēng)險，是CKD患者的主要死亡原因。最大攝氧量是評估心血管健康和全因死亡風(fēng)險的重要獨立預(yù)測指標(biāo)。在一項納入6項研究，共計512例非透析CKD患者的meta分析中發(fā)現(xiàn)，CKD3b~5期患者的最大攝氧量顯著低于CKD 2~3a期患者。該研究表明，CKD疾病進展會導(dǎo)致心血管損傷與患者身體素質(zhì)下降。

然而，與久坐或非規(guī)律運動的CKD患者相比，規(guī)律運動的CKD患者的最大攝氧量水平較高。此外，全球范圍內(nèi)的多個研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律運動CKD患者的一氧化氮釋放和生物利用度有所提高。這將改善血管擴張，動脈硬化，降低收縮壓和舒張壓，有利于CKD患者的心血管健康。

有研究表明透析內(nèi)運動將有助于改善透析患者的高血壓、左心室質(zhì)量和高磷血癥。不過，血磷的降低可能與運動增加血流流速相關(guān)，增加血流流速有助于增加透析總量，從而清除更多的磷酸鹽。CYCLE-HD研究表明，6個月的規(guī)律運動與左心室質(zhì)量下降相關(guān)，且與有益的左室重構(gòu)有關(guān)。與非規(guī)律運動組相比，規(guī)律運動組患者的心肌炎癥和纖維化程度降低。而上述兩種因素是導(dǎo)致心律失常和心源性猝死的重要原因。簡而言之，運動是預(yù)防CKD患者心律失常和心源性猝死的非藥物干預(yù)方法。

不過，CYCLE-HD研究也發(fā)現(xiàn)，如果患者的運動強度過低（低于心臟康復(fù)患者），則無法獲得較為理想的收益。不過，低強度運動患者仍然可能通過mRNA的釋放等機制獲得一定的收益，然而具體收益還需要更多研究。

總的來說，一定強度的規(guī)律運動有益于改善CKD患者一氧化氮的釋放與生物利用度、高血壓、左心室質(zhì)量、高磷血癥、心律失常和心源性猝死。

血脂異常和胰島素抵抗

血脂異常和胰島素抵抗是CKD的標(biāo)志。大部分CKD患者的甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平較高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平較低。這是由于脂蛋白代謝受損導(dǎo)致。在早期CKD患者中，高甘油三酯和LDL-C水平與死亡風(fēng)險增加相關(guān)，而在晚期CKD患者中，血清膽固醇較低與高死亡率相關(guān)。這種矛盾可能與全身炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)。

胰島素抵抗是CKD的早期特征，并且?guī)缀跤绊懥怂心I衰患者。一些研究表明，胰島素抵抗是CKD患者發(fā)生CVD的獨立風(fēng)險標(biāo)志物。然而，部分研究卻并未得到相同結(jié)果。

早期研究表明，血透患者可以接受中等強度（最大攝氧量的40%~50%）的長時間運動，且不會對其產(chǎn)生不良的心血管和代謝反應(yīng)。同時，長時間規(guī)律運動，且堅持6個月即可改善患者的血脂異常和胰島素抵抗。不過，部分研究的結(jié)論并不支持這一觀點。因此，關(guān)于運動對CKD患者血脂異常和胰島素抵抗的影響，還需要更多研究進行闡明。

肌少癥

肌肉力量、質(zhì)量和功能的喪失被稱為肌少癥，并在CKD患者中較為常見。CKD早期患者即可發(fā)生肌少癥，這與CKD患者的蛋白質(zhì)分解率增加相關(guān)。蛋白質(zhì)分解率增加抑制了骨骼肌的生長，并加速肌肉萎縮。隨著CKD的進展，代謝性酸中毒、尿毒癥毒素蓄積、胰島素抵抗、炎癥、mRNA表達失調(diào)和身體活動減少程度增加，它們共同加速了肌肉萎縮。不過，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，運動可延緩肌肉萎縮，甚至增加CKD患者的肌肉質(zhì)量。不過相關(guān)機制仍然有待完全闡明。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，CKD患者在單次運動后，炎癥細胞因子、E3鏈接酶信使RNA（mRNA）表達增加，抗氧能力增加。然而單次運動也可造成肌衛(wèi)星細胞激活受損（肌衛(wèi)星細胞參與肌纖維修復(fù)）與代謝抵抗（圖2 a）。運動對CKD患者的長期影響包括，肌肉生長抑制素相關(guān)mRNA表達的降低，炎癥反應(yīng)的減少，肌肉合成代謝反應(yīng)的改善，IGF-1mRNA表達的增加和肌肉質(zhì)量的增加，不過并不清楚長期運動對肌肉線粒體的影響（圖2 b）。然而，這依然表明，不論是單次運動還是長期運動，都對CKD患者的肌肉有一定益處，但相對而言，長期規(guī)律運動對CKD患者的幫助更大。

圖2 單次和長期運動對CKD患者肌肉的影響

備注:圖2a為單次運動對CKD患者肌肉的影響；圖2b 為長期運動對CKD患者肌肉的影響

骨骼健康

健康的腎臟除了濾過功能外，還肩負著激素調(diào)節(jié)的功能。腎功能惡化后，維生素D、甲狀旁腺激素（PTH）、成纖維生長因子（FGF23）和Klotho蛋白的調(diào)控與代謝出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致骨骼的轉(zhuǎn)化、體積、生長或強度出現(xiàn)問題，并且可能導(dǎo)致血管和其他軟組織出現(xiàn)鈣化異常。上述紊亂被稱為慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）。

雖然體育活動有利于降低骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險，但并非所有的運動都有利于CKD-MBD。目前，部分研究表明沖擊負荷訓(xùn)練（如跳繩和跳躍）和漸進式阻力訓(xùn)練（肌肉訓(xùn)練）可以刺激骨骼，恢復(fù)生長和骨轉(zhuǎn)化。

骨細胞的生成是一個復(fù)雜的過程，與多種路徑相關(guān)，其中Wnt-β-Catenin是最突出的一種路徑。該通路的激活是Wnt配體通過低密度脂蛋白受體傳導(dǎo)至β-Catenin所致。Wnt與β-Catenin結(jié)合后，將誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，促進成骨細胞分化和骨細胞形成。這個通路會受到其他內(nèi)源性分泌抑制劑的負調(diào)控，而這些抑制劑的分泌與機械負荷相關(guān)。簡而言之，沖擊負荷訓(xùn)練較將下調(diào)內(nèi)源性分泌抑制劑的分泌，促使骨細胞的生成；沖擊負荷訓(xùn)練較少則會促進內(nèi)源性分泌抑制劑的分泌，抑制骨細胞的生成。

隨著腎功能的下降，Wnt-β-Catenin通路下調(diào)，而硬化蛋白水平升高。而下調(diào)硬化蛋白可促進骨形成。一項對193例血液透析患者的研究表明，每次透析前進行動態(tài)抗阻力訓(xùn)練（每周3次），持續(xù)6個月，即可降低硬化蛋白水平，并增加骨密度水平。另一項納入13例血液透析患者的初步研究發(fā)現(xiàn)，在接受8周透析抗阻力訓(xùn)練后，患者的硬化蛋白水平?jīng)]有變化，但骨堿性磷酸鹽水平增加，這表明成骨細胞的活性增加。而另一項研究表明，對于超重/肥胖的CKD患者而言，6個月的有氧運動并不能改善患者的骨代謝標(biāo)志物水平。

總而言之，運動可以促進骨骼健康，減少CKD-MBD對CKD患者的影響。然而，并非所有類型的運動都有助于骨形成，或改善CKD-MBD，在進一步研究和臨床實踐中應(yīng)注意運動類型對CKD患者的影響。

參考文獻

1. Bishop NC, Burton JO, Graham-Brown MPM, et al. Exercise and chronic kidney disease: potential mechanisms underlying the physiological benefits. Nat Rev Nephrol. 2023 Jan 17.

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網(wǎng)址: 文獻述評丨Nature子刊：運動有益于腎臟疾病的機制匯總 http://m.u1s5d6.cn/newsview1326851.html