導(dǎo)致人類死亡最多的疾病是什么？

提到這個(gè)問題，“癌癥”也許是許多人腦海里想到的第一個(gè)答案。

事實(shí)上，癌癥并非致死率最高的疾病，人類健康的“頭號(hào)殺手”其實(shí)“另有其病”，那就是——心血管疾病。

過去20多年來，心腦血管疾病一直是全球疾病死亡的首要原因。根據(jù)WHO發(fā)布的《2019全球健康預(yù)測(cè)》報(bào)告，2019年，在全球5540萬死亡病例中，其中，有近900萬死于缺血性心臟病，與2000年相比，心臟病死亡人數(shù)增加了200多萬。此外，中風(fēng)患者死亡人數(shù)高達(dá)655萬，包括缺血性心臟病和中風(fēng)在內(nèi)的心血管疾病成為全球疾病死亡的最主要原因。

目前，市場(chǎng)上也已研發(fā)出多款治療藥物，例如氯吡格雷、坎格雷洛、替格瑞洛等抗血小板藥物，以及華法林、肝素等抗凝血藥物。盡管已有眾多治療藥物，但由于藥物副作用以及不同個(gè)體對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性不同，目前仍有患者對(duì)抗血小板藥物存在抵抗，即治療反應(yīng)不足，其他替代藥物又可能伴隨著較高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

藥物抵抗問題擺在了科研、產(chǎn)業(yè)界的人士面前，如何為患者提供療效更好、安全性更高的治療藥物成為當(dāng)下的重點(diǎn)。上?？戮t(yī)藥科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱“柯君醫(yī)藥”）便是一家致力于研發(fā)新一代抗血小板藥物，以解決藥物抵抗問題的創(chuàng)新藥企。

柯君醫(yī)藥于2018年在上海創(chuàng)立，是一家聚焦于心腦血管和抗病毒領(lǐng)域治療藥物研發(fā)的初創(chuàng)企業(yè)，在研產(chǎn)品包括抗血小板、抗凝血、抗呼吸道病毒感染、抗乙肝藥物等。成立至今，柯君醫(yī)藥自主構(gòu)建了兩大核心技術(shù)平臺(tái)——靶向前藥技術(shù)平臺(tái)和核酸藥物技術(shù)平臺(tái)。依托團(tuán)隊(duì)優(yōu)勢(shì)和核心技術(shù)，公司在心腦血管和抗病毒領(lǐng)域布局了多條創(chuàng)新管線。值得一提的是，公司自主研發(fā)的抗血小板藥物CG-0255已完成1期臨床試驗(yàn)，目前正在推進(jìn)關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究，未來有望通過快速審評(píng)流程實(shí)現(xiàn)上市。

核心團(tuán)隊(duì)從吉利德走出，

平均具有15年醫(yī)藥行業(yè)經(jīng)驗(yàn)

在短短5年時(shí)間里，柯君醫(yī)藥完成了團(tuán)隊(duì)組建、平臺(tái)搭建、管線推進(jìn)等重要事項(xiàng)，并且核心管線即將進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段，不日將邁入產(chǎn)品化階段。公司快速且順利的發(fā)展過程離不開一位核心人物的執(zhí)掌——柯君醫(yī)藥創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官何公欣博士。

何博士是一位深耕生物醫(yī)藥行業(yè)30年的科學(xué)家兼創(chuàng)業(yè)者。正式進(jìn)入醫(yī)藥領(lǐng)域前，何博士在日本九州大學(xué)獲得了合成化學(xué)博士學(xué)位，并在美國加州大學(xué)完成了博士后研究。1992年，何博士進(jìn)入美國吉利德科學(xué)公司，先后擔(dān)任吉利德美國總部科學(xué)家和研發(fā)高級(jí)總監(jiān)等職位。

在吉利德任職期間，何博士曾參與并主導(dǎo)了多個(gè)國際best-in-class新藥的研發(fā)工作，值得關(guān)注的是，他還是目前世界廣泛使用的抗乙肝病毒藥物替諾福韋新一代前藥替諾福韋艾拉酚胺 (TAF) 的主要發(fā)明人和研發(fā)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。此外，何博士也是多個(gè)抗病毒療法的共同發(fā)明人，在心腦血管、核酸藥物和多種抗病毒治療領(lǐng)域具有豐富研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。

2008年，何博士回國出任吉利德中國區(qū)首席代表及首任總經(jīng)理，負(fù)責(zé)吉利德在國內(nèi)搭建區(qū)域分部工作。在此期間，何博士從一位藥物研發(fā)者逐漸成為一位負(fù)責(zé)生產(chǎn)運(yùn)營、供應(yīng)鏈管理以及企業(yè)發(fā)展的管理者。

2018年，何博士擔(dān)任吉利德中國區(qū)負(fù)責(zé)人已整整10年，工作期間，對(duì)國內(nèi)整體醫(yī)藥運(yùn)行體系建立了深刻理解并積累了廣泛資源。也正是在這個(gè)時(shí)候，“參與到中國生物醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展中，促進(jìn)國內(nèi)醫(yī)藥健康行業(yè)發(fā)展”的想法再次在何博士心里涌現(xiàn)。

“創(chuàng)辦一家公司，將科學(xué)理論真正轉(zhuǎn)化實(shí)際成果，為患者帶來更好原研新藥”懷著這樣的愿景，2018年，何博士選擇離開工作了26年的吉利德，在國內(nèi)創(chuàng)立了柯君醫(yī)藥，并將研發(fā)重點(diǎn)聚焦在致死率最高的心血管疾病和抗病毒領(lǐng)域。

而后，何博士快速組建了一個(gè)具有相同價(jià)值理念、高度凝聚力以及專業(yè)實(shí)力的團(tuán)隊(duì)，團(tuán)隊(duì)成員超半數(shù)為何博士在吉利德的前同事們，其中包括首席運(yùn)營官陳佳琳以及財(cái)務(wù)副總裁姚莉，他們共同見證了吉利德從一個(gè)小型公司發(fā)展成為一個(gè)跨國藥企的過程，并且擁有低調(diào)務(wù)實(shí)的特性和專業(yè)認(rèn)真的執(zhí)行能力。

除此之外，公司的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)也“眾星云集”，包含多位藥物研發(fā)領(lǐng)域的資深科學(xué)家。其中，化學(xué)研發(fā)副總裁陳小五博士擁有超25年的創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，在吉利德參與了流感口服藥達(dá)菲（奧司他韋）的后期研發(fā)，并在多個(gè)后來成為“重磅炸彈產(chǎn)品”的艾滋病和丙肝藥物研發(fā)過程中做出了重要貢獻(xiàn)．

同時(shí)，柯君醫(yī)藥還吸引了病毒學(xué)領(lǐng)域資深科學(xué)家聶玉春博士擔(dān)任生物研發(fā)副總裁。聶博士深耕核酸藥物抗病毒領(lǐng)域10余年，此前曾任羅氏研發(fā)中心和斯隆-凱特琳癌癥中心擔(dān)任高級(jí)研發(fā)職位。此外，醫(yī)學(xué)方面的資深科學(xué)家嚴(yán)樺女士擔(dān)任公司臨床項(xiàng)目管理高級(jí)總監(jiān)，她擁有近40年藥物研發(fā)管理經(jīng)驗(yàn)，曾先后在上海徐匯區(qū)中心醫(yī)院、中美上海施貴寶、上海新生源醫(yī)藥負(fù)責(zé)臨床、注冊(cè)申報(bào)、藥理毒理及新藥研發(fā)管理等工作。

至此，柯君醫(yī)藥打造了一個(gè)在藥物研發(fā)領(lǐng)域平均具有15年以上經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)化團(tuán)隊(duì)，核心成員的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)覆蓋新藥研發(fā)的整個(gè)流程，為公司的運(yùn)營發(fā)展和在研管線推進(jìn)提供了充足動(dòng)力。

兩大核心技術(shù)平臺(tái)，

加速科研成果落地轉(zhuǎn)化

基于核心團(tuán)隊(duì)的豐富經(jīng)驗(yàn)和對(duì)臨床需求的綜合判斷，柯君醫(yī)藥決定布局心腦血管疾病領(lǐng)域和抗病毒領(lǐng)域，并根據(jù)市場(chǎng)需求，重點(diǎn)研發(fā)新一代抗血小板藥物以及廣譜呼吸道抗病毒藥物。明確發(fā)展規(guī)劃和研發(fā)領(lǐng)域后，柯君醫(yī)藥迅速搭建了兩大核心技術(shù)平臺(tái)——靶向前藥技術(shù)平臺(tái)和核酸藥物技術(shù)平臺(tái)。

其中，靶向前藥技術(shù)平臺(tái)率先在2020年完成建構(gòu)。簡(jiǎn)單而言，“前藥”是一種需要經(jīng)過體內(nèi)的酶或非酶轉(zhuǎn)化才能釋放出活性藥物、從而發(fā)揮藥效的治療藥物。

值得關(guān)注的一點(diǎn)是，吉利德?lián)碛谐墒斓那八幖夹g(shù)，而何博士在吉利德工作期間就曾主導(dǎo)過替諾福韋前藥TAF的研究。在何博士的帶領(lǐng)以及團(tuán)隊(duì)的努力下，柯君醫(yī)藥在2年內(nèi)搭建起了一個(gè)專有的靶向前藥技術(shù)平臺(tái)。

“靶向”是該平臺(tái)的突出優(yōu)勢(shì)之一，它能夠修飾改善藥物的理化特性、遞送轉(zhuǎn)運(yùn)效率、酶選擇性、化合物穩(wěn)定性等成藥特性，從而實(shí)現(xiàn)針對(duì)不同疾病器官的靶向遞送，即將有效成分更加高效地遞送到特定治療位置，從而在最小安全劑量下達(dá)到最佳藥效。此外，該平臺(tái)能夠基于已驗(yàn)證活性物質(zhì)靶點(diǎn)快速形成具有重大藥代/藥效或安全性改進(jìn)的新型靶向前藥，高效產(chǎn)生具有臨床開發(fā)價(jià)值且成藥性明確的候選化合物。

而核酸藥物技術(shù)平臺(tái)則由聶博士主導(dǎo)開發(fā)。該平臺(tái)具備小核酸藥物和信使RNA藥物的序列設(shè)計(jì)和修飾標(biāo)記能力，以及多元化先進(jìn)的藥物遞送技術(shù)，能夠針對(duì)肝靶向和肝外器官選擇性使用藥物遞送平臺(tái)，開發(fā)針對(duì)全身給藥或局部給藥等不同機(jī)制的臨床候選產(chǎn)品。

有效克服氯吡格雷抵抗、20分鐘內(nèi)起效，核心管線臨床效果顯著

在核心技術(shù)平臺(tái)和團(tuán)隊(duì)兩大“引擎”推動(dòng)下，柯君醫(yī)藥目前在心腦血管和抗病毒領(lǐng)域共布局了4條在研管線。

其中，核心管線抗血小板藥物CG-0255進(jìn)展最快。CG-0255是新一代P2Y12類抗血小板藥物，被開發(fā)用于心腦血管疾病的抗板治療。

值得注意的是，CG-0255采用的是水解前藥設(shè)計(jì)，基于深厚的前藥技術(shù)功底做出了科學(xué)上的突破，設(shè)計(jì)出世界第一款硫醇前藥，通過羧酸酯酶轉(zhuǎn)化生成有抗血小板作用的活性代謝產(chǎn)物H4，完全繞過了抗板藥物普遍依賴的氧化代謝途徑。因此，它在體內(nèi)可通過水解酶的作用快速產(chǎn)生活性代謝物，且由于水解酶的廣泛分布幾乎不存在個(gè)體代謝差異。另外，CG-0255也是世界上目前第一個(gè)既可以口服，也可以注射的P2Y12抑制劑，填補(bǔ)了國內(nèi)注射針劑的空白。

氯吡格雷是目前最為常用的抗血小板藥物之一，它是一種無活性前體藥物，主要依賴細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（CYP）中的酶，其中最主要的是CYP2C19，才能夠被激活，從而轉(zhuǎn)化為有抗血小板作用的活性代謝產(chǎn)物H4，進(jìn)而發(fā)揮治療作用。

但是，世界上很大一部分人口攜帶的是CYP2C19功能喪失的等位基因，這意味著，氯吡格雷在該類人群中代謝缺失或者代謝極其緩慢，繼而導(dǎo)致服藥后所產(chǎn)生的抗血小板作用弱，發(fā)生“氯吡格雷抵抗”。正因如此，FDA在批準(zhǔn)的說明書上對(duì)氯吡格雷添加了黑框警告。

現(xiàn)有研究顯示，CYP2C19等位基因功能喪失在所有族裔的患者中都十分常見。25%-30%的白人人群存在CYP2C19功能缺失等位基因，而這個(gè)比例在東亞人群中更是高達(dá)59%1。并且多項(xiàng)臨床研究表明，氯吡格雷的療效確實(shí)在這些患者中存在降低或喪失。這也意味著，“氯吡格雷抵抗”問題在國內(nèi)心腦血管患者身上更加明顯。另外，氯吡格雷僅可口服給藥，無法靜脈注射，起效時(shí)間約為2～8小時(shí)，限制了其在緊急狀況下的臨床應(yīng)用。

與氯吡格雷不同的是，CG-0255可以完全繞過與其相關(guān)的CYP代謝問題。并且在靶向前藥技術(shù)的支持下，CG-0255給藥更加精準(zhǔn)，能夠以最小劑量達(dá)到更大效果。此外，CG-0255生物利用度高、起效快，可通過靜脈注射和口服給藥，有望作為氯吡格雷的替代藥，全面解決患者潛在的藥物抵抗問題，同時(shí)擴(kuò)大了臨床應(yīng)用場(chǎng)景。

此前，陳小五博士在2023年度美國心臟協(xié)會(huì)（2023 AHA）年會(huì)的特色科學(xué)專場(chǎng)發(fā)表了CG-0255的1期臨床研究結(jié)果。這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、陽性對(duì)照、劑量遞增、1期臨床試驗(yàn)，5個(gè)隊(duì)列（每組6名參與者）通過推注或輸注不同劑量的方式給予CG-0255，以坎格雷洛為陽性對(duì)照組，旨在評(píng)估健康受試者經(jīng)靜脈注射CG-0255的安全性、耐受性、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)。

研究結(jié)果顯示，CG-0255具備良好的安全性和耐受性，可快速、穩(wěn)定轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物H4，并且血小板聚集抑制效果呈明確劑量依賴關(guān)系且作用迅速，給藥20分鐘內(nèi)血小板聚集抑制率超過90%。此外，CG-0255不可逆地結(jié)合P2Y12受體，抗血小板作用持久，給藥24小時(shí)后IPA仍在持續(xù)。重要的是，CG-0255 的血小板聚集抑制作用無顯著個(gè)體差異。

抗病毒管線即將申請(qǐng)IND，布局廣譜呼吸道抗病毒藥物空白市場(chǎng)

作為一家核心團(tuán)隊(duì)皆從吉利德走出的初創(chuàng)企業(yè)，柯君醫(yī)藥同樣布局了抗病毒領(lǐng)域，但并非模仿復(fù)刻吉利德，而是在形成核心技術(shù)的基礎(chǔ)上，希望像吉利德研發(fā)出治療丙肝的“神藥”索磷布韋一樣，在抗病毒領(lǐng)域有所建樹。因此，柯君醫(yī)藥專注于廣譜呼吸道和乙肝抗病毒藥物領(lǐng)域的研發(fā)。

其中，RNA聚合酶抑制劑CG-0980是公司針對(duì)廣譜呼吸道RNA病毒感染適應(yīng)癥研發(fā)，它是一款具有廣譜抗病毒活性的小分子直接抗病毒藥物，與僅針對(duì)某一特定感染源的藥物不同的是，它對(duì)于多種常見呼吸道RNA病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）、偏肺病毒（hMPV）、副流感病毒、普通冠狀病毒、鼻病毒等均有明確的抗病毒活性，適用于大部分人群對(duì)于呼吸道病毒感染的治療及密接暴露后預(yù)防的臨床潛在需求。

其臨床前研究顯示，CG-0980具有良好的安全性特征，有潛力覆蓋最廣泛的患者群體，填補(bǔ)廣譜呼吸道抗病毒藥物這一空白市場(chǎng)。目前，CG-0980正處于臨床前研究階段，預(yù)計(jì)將在今年年底申請(qǐng)IND。

完成億元B輪融資，

探索中國生物醫(yī)藥發(fā)展新模式

在柯君醫(yī)藥公布CG-0255的1期臨床試驗(yàn)的積極數(shù)據(jù)后不久，在今年年初，公司再次宣布，順利完成億元B輪融資。本輪融資由泰瓏投資旗下泰鯤基金領(lǐng)投，其他主要投資方包括驪宸投資、泰煜投資等，原有投資方宏海創(chuàng)健、漢康資本等也持續(xù)加持。

新的資金加持也進(jìn)一步支持了持續(xù)推進(jìn)中的CG-0255關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究，同時(shí)推動(dòng)其他核心在研管線加速向臨床階段推進(jìn)。

快速推進(jìn)CG-0255的臨床開發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程成為柯君醫(yī)藥短期內(nèi)的重要目標(biāo)?！敖衲陮⒖焖偻瓿蒀G-0255的關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究工作，后續(xù)有望通過快速審評(píng)流程實(shí)現(xiàn)上市，屆時(shí)，也期待能夠?yàn)閲鴥?nèi)外患者提供更好的治療選擇?！标愋∥宀┦空f道。

“柯君醫(yī)藥希望探索中國生物醫(yī)藥發(fā)展的新模式”懷著這個(gè)偉大愿景，陳小五博士表示，盡管目前柯君醫(yī)藥是一家小型初創(chuàng)公司，但在未來，柯君醫(yī)藥將繼續(xù)研發(fā)針對(duì)心腦血管疾病的聯(lián)合療法，同時(shí)，推進(jìn)抗病毒領(lǐng)域管線的進(jìn)一步研發(fā)，并實(shí)現(xiàn)候選產(chǎn)品的商業(yè)化，為患者提供更多有效的治療藥物，為社會(huì)創(chuàng)造廣泛的價(jià)值，這也是柯君團(tuán)隊(duì)大多數(shù)科學(xué)家踏入生物醫(yī)藥行業(yè)的初心。

* 參考資料：

1. Ellithi M, Baye J, Wilke RA. CYP2C19 genotype-guided antiplatelet therapy: promises and pitfalls. Pharmacogenomics. 2020 Aug;21(12):889-897. doi: 10.2217/pgs-2020-0046. Epub 2020 Jul 29. PMID: 32723143; PMCID: PMC7444625.

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