轉(zhuǎn)

7月27日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)顯示，仁會(huì)生物申報(bào)的貝那魯肽注射液（菲塑美?）超重/肥胖適應(yīng)癥上市許可申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，用于成年人的體重管理。

一直以來，國內(nèi)減重創(chuàng)新藥領(lǐng)域被超適應(yīng)癥使用的進(jìn)口產(chǎn)品壟斷，國內(nèi)肥胖患者一直對(duì)國產(chǎn)的減重創(chuàng)新藥是“千呼萬喚始出來”的渴望態(tài)度。而貝那魯肽減重適應(yīng)癥的獲批，則代表國內(nèi)首個(gè)國產(chǎn)減重創(chuàng)新藥的出爐，肥胖患者終于有了“國產(chǎn)藥”可選擇。

貝那魯肽由仁會(huì)生物自主研發(fā)，是全球首款也是唯一一款完全人源的GLP-1受體激動(dòng)劑；其采用了基因工程串聯(lián)表達(dá)技術(shù)制備，與人體天然的GLP-1氨基酸序列完全相同，這意味著貝那魯肽高親合力和低免疫原性的特點(diǎn)，對(duì)應(yīng)顯著的療效和更佳的安全性。

01

司美格魯肽的缺位時(shí)刻，國產(chǎn)搶占份額的最好時(shí)機(jī)

目前我國已成為全球肥胖人口最多的國家，肥胖已成為嚴(yán)重危害居民健康的公共衛(wèi)生問題。據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2020年）》顯示，目前已有超過50%的成年人和近20%的兒童、青少年超重和肥胖。然而，傳統(tǒng)減重藥物安全性方面存在局限，肥胖/超重在國內(nèi)的臨床治療中一直缺乏安全有效的治療手段，尤其在安全、有效的體重控制藥物方面，存在巨大未被滿足的臨床需求。

根據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，過去幾年我國減肥藥市場(chǎng)呈高速上漲趨勢(shì)，從2016年的2.6億元人民幣增長到2020年的19億元，年復(fù)合增長率為64.6%。

由諾和諾德研發(fā)的司美格魯肽于2021年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療肥胖適應(yīng)癥。隨著司美格魯肽口服制劑及其減肥適應(yīng)癥的獲批，GLP-1市場(chǎng)迎來巨大浪潮，百億美元的銷售額使其成為諾和諾德降糖明星產(chǎn)品，也成為業(yè)界不斷追逐的標(biāo)桿。

由于大量的減肥人士的追捧，去年8月以來司美格魯肽供不應(yīng)求。2022年10月和2023年3月歐洲藥品管理局（EMA）兩次發(fā)出司美格魯肽的短缺警告；同樣，F(xiàn)DA 也在2023年3月發(fā)布司美格魯肽短缺公告。司美格魯肽的供不應(yīng)求，使消費(fèi)者轉(zhuǎn)向第一代減肥藥利拉魯肽，據(jù)FDA藥品短缺清單7月18號(hào)發(fā)布的最新信息，利拉魯肽亦出現(xiàn)了供應(yīng)短缺，預(yù)計(jì)短缺至少將持續(xù)到 2023 年底。

一方面，在司美格魯肽的產(chǎn)能不足，國內(nèi)嚴(yán)重供不應(yīng)求的情況下，貝那魯肽作為國內(nèi)首個(gè)獲批減肥適應(yīng)癥的自研GLP-1創(chuàng)新藥，有望在國內(nèi)憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，填補(bǔ)司美格魯肽、利拉魯肽等供應(yīng)不足的市場(chǎng)空缺，率先搶占市場(chǎng)份額，成為國內(nèi)減肥人群新的選擇。

另一方面，目前國內(nèi)獲批減重適應(yīng)癥上市的GLP-1類藥物僅有華東醫(yī)藥的生物類似藥利拉魯肽，而替爾泊肽、司美格魯肽等進(jìn)口藥物均未獲批減重適應(yīng)癥，所以目前國內(nèi)大量藥物存在超適應(yīng)癥使用及濫用風(fēng)險(xiǎn)。貝那魯肽作為國內(nèi)合規(guī)市場(chǎng)的唯一創(chuàng)新GLP-1，不僅有望獲得醫(yī)生、政策的青睞，同時(shí)亦能在市場(chǎng)推廣層面擁有有更大的自由度與宣傳優(yōu)勢(shì)。

02

非長效的質(zhì)疑：全人源GLP-1的差異化優(yōu)勢(shì)

胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）是一種多肽類激素，主要由腸道 L 細(xì)胞分泌，GLP-1藥物模擬人體GLP-1，激活人體廣泛存在的GLP-1受體而發(fā)揮作用。這類藥物的開發(fā)史是這樣的：最早是動(dòng)物源性，研究者發(fā)現(xiàn)美洲希拉毒蜥唾液中分離的exendin-4可激動(dòng)GLP-1受體，具有和天然GLP-1類似的療效，但exendin-4與天然GLP-1同源性低，注射后免疫反應(yīng)發(fā)生率較高，于是，基于人源GLP-1的研發(fā)成為新的方向，而貝那魯肽是目前唯一一款全人源GLP-1，同源性100%。

（注：索馬魯肽為司美格魯肽較早產(chǎn)品名字版本）

相比之下，司美格魯肽是在天然GLP-1結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造而來的長效制劑，提高了患者給藥的便捷性和依從性，給患者的用藥帶來了極大的方便。但長效制劑給患者帶來方便的同時(shí)，也會(huì)增加不耐受患者的潛在風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)JAMA研究報(bào)道，司美格魯肽胃腸道不良事件報(bào)告率高達(dá)84.1%，包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛腹脹、頭暈頭痛、消化不良、胃腸炎和胃食管反流病等。

與皮下注射相比，口服 GLP-1RA 存在明顯的依從性優(yōu)勢(shì)。諾和諾德使用 SNAC 技術(shù)，將司美格魯肽制備成了首個(gè)口服 GLP-1RA 片劑，但司美格魯肽片生物利用度低于1%，并且成本遠(yuǎn)高于注射劑型。同時(shí)，司美格魯肽片的吸收會(huì)受到食物的干擾，使用限制明顯，患者須整夜禁食，喝水不能超過 120mL，服藥后至少 30 分鐘才能進(jìn)食，對(duì)胃腸道功能不好的人群并不適用。

人體腸道自然分泌的GLP-1具有顯著的節(jié)律特性，在一天內(nèi)，GLP-1在血液中的波動(dòng)呈現(xiàn)三個(gè)餐后“高峰”，貝那魯肽一日三次，隨餐給藥的給藥方式，模擬天然GLP-1分泌模式，更加符合正常人的生理節(jié)律。

對(duì)于超重肥胖人群，不良的生活習(xí)慣往往是體重增加的“元兇”，比如高糖、高脂肪飲食習(xí)慣、缺乏運(yùn)動(dòng)等。在減重領(lǐng)域，生活習(xí)慣改變也是目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的最主要的方法，但對(duì)意志力要求較高。貝那魯肽通過模擬天然GLP-1分泌模式來抑制食欲，降低使用者對(duì)高糖、高脂肪飲食的欲望，讓使用者在減重治療的同時(shí)，有機(jī)會(huì)相對(duì)無痛苦地調(diào)節(jié)飲食習(xí)慣，配合健康作息和合理運(yùn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)生活習(xí)慣的改變。疾病治療和行為改變雙管齊下，讓健康體重管理良性循環(huán)。

同時(shí)，貝那魯肽具有起效迅速、半衰期短的特點(diǎn)，用藥后，藥物快速代謝，不在體內(nèi)累積或長時(shí)間停留，當(dāng)發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)候，短效的貝那魯肽停藥后可快速洗脫，降低不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，相較之下，其他GLP-1受體激動(dòng)劑則無法快速降低其血藥濃度，對(duì)患者的不良反應(yīng)持續(xù)時(shí)間長。此外，貝那魯肽的劑量調(diào)整時(shí)間更短，可在短時(shí)間（4周）內(nèi)達(dá)到最大維持劑量（0.2mg），以達(dá)到激動(dòng)GLP-1受體的最大功效。這些特點(diǎn)，都讓GLP-1類藥物在使用中可能出現(xiàn)的腹脹、惡心等常見不良反應(yīng)，在貝那魯肽的使用者中持續(xù)時(shí)間更短、程度更輕。

貝那魯肽的這些特點(diǎn)可以讓患者更靈活的依據(jù)身體情況，來對(duì)自身是否需要用藥進(jìn)行靈活控制，達(dá)到控制體重的效果，有效的平衡需求與功效。

03

精準(zhǔn)定位GLP-1用戶畫像，搶占空白市場(chǎng)

貝那魯肽憑借其獨(dú)特的差異化及安全性優(yōu)勢(shì)，有望精準(zhǔn)迎合減重藥物購買群體中最大一部分的女性用戶需求。

據(jù)智研咨詢《2020年中國減肥產(chǎn)品市場(chǎng)現(xiàn)狀及市場(chǎng)前景分析》提到：國內(nèi)減肥產(chǎn)品70%的消費(fèi)都是女性，并且年增長50%。不難發(fā)現(xiàn)，減重藥的最主要購買群體為女性；并且以阿里健康大藥房的一項(xiàng)減肥產(chǎn)品用戶畫像數(shù)據(jù)顯示：26-30歲之間的女性，是減肥產(chǎn)品的購買主力。

在如今中國人口出生率下行的趨勢(shì)背景下，國家高度重視育齡女性（如20-34歲又被視為生育旺盛期）的生育意愿和推行促進(jìn)生育率的優(yōu)惠政策，減肥藥作為該類消費(fèi)群體的熱捧產(chǎn)品，安全性成為了重中之重；同時(shí)，合規(guī)性也在考慮之列（司美格魯肽國內(nèi)尚未獲批減重適應(yīng)癥）。

但是對(duì)于育齡期的人群，由于司美格魯肽潛在的生殖毒性，F(xiàn)DA建議不得在妊娠期間使用，如果患者在使用期間計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕，應(yīng)停止使用。此外，鑒于司美格魯肽在兔的乳汁中出現(xiàn)，處于哺乳期內(nèi)的患者也不能使用司美格魯肽。

難能可貴的是，貝那魯肽全人源GLP-1在生殖毒性層面上展現(xiàn)了最佳的安全性，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，貝那魯肽沒有發(fā)現(xiàn)生殖毒性方面的不良影響。貝那魯肽有望憑借在安全性上的差異化優(yōu)勢(shì)占領(lǐng)這一部分對(duì)安全性要求極高的育齡人群市場(chǎng)。

盡管在依從性上有小缺陷，但瑕不掩瑜，貝那魯肽作為潛在國內(nèi)乃至全球安全性最佳的GLP-1藥物之一，并不妨礙其為國內(nèi)超重/肥胖患者帶來更優(yōu)質(zhì)的治療選擇。而仁會(huì)生物憑借著貝那魯肽的先發(fā)優(yōu)勢(shì)，不僅能夠在多肽藥物這極具吸引力的龐大市場(chǎng)占據(jù)一定市場(chǎng)份額，同時(shí)也一定程度印證了公司的前瞻性和綜合實(shí)力。

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