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米拉貝隆緩釋片貝坦利/BETMIGA說明書

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月16日 08:20

米拉貝隆緩釋片

【藥品名稱】

英文名稱: Mirabegron Sustained-release Tablets

商品名稱: 貝坦利/BETMIGA

【成分】

化學(xué)名稱：2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[4(2{[(2R)-2-羥基-2-苯基乙基]氨基}乙基)苯基]乙酰胺
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：圖片描述
分子式：C21H24N402S
分子量：396.51

【性狀】

本品為棕色薄膜衣片（25 mg 規(guī)格）或黃色薄膜衣片（50 mg 規(guī)格)，除去包衣后顯白色或類白色。

【適應(yīng)癥】

成年膀胱過度活動(dòng)癥（OAB）患者尿急、尿頻和/或急迫性尿失禁的對(duì)癥治療。

【用法用量】

成年患者（包括老年患者)
推薦劑量為 50 mg，每日一次，餐后服用。用水送服。由于本品是緩釋片，應(yīng)整片吞服，不得咀嚼、掰開或壓碎。

特殊人群

腎和肝損傷
在終末期腎?。℅FR<15 ml/min/1.73 m2或需要進(jìn)行血液透析的患者）或重度肝損傷（Child-Pugh 分級(jí) C 級(jí)）患者中未進(jìn)行過本品研究，因此不推薦上述患者使用本品（詳細(xì)參見【注意事項(xiàng)】、【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下）。腎或肝損傷患者，在使用或不使用強(qiáng)細(xì)胞色素 P450 3A (CYP3A)抑制劑的情況下，日推薦劑量參見下表（詳細(xì)參見【注意事項(xiàng)】、【藥物相互作用】、【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下）。圖片描述
1. 輕度：GFR 60~89 ml/min/1.73m2；中度：GFR 30~59 ml/min/1.73m2；重度：GFR 15-29 ml/min/1.73m2。
2. 輕度：Chile 丨-Pugh 分級(jí) A 級(jí)；中度：Child-Pugh 分級(jí) B 級(jí)。
3. 強(qiáng) CYP3A 抑制劑如伊曲康唑、酮康唑、利托那韋和克拉霉素等，詳細(xì)參見【藥物相互作用】項(xiàng)下。

性別
不需要依據(jù)性別調(diào)整劑量。

兒童患者
18 歲以下兒童使用本品的安全性和有效性尚未明確。目前尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。

【不良反應(yīng)】

全球安全性總結(jié)
在 II/III 期臨床試驗(yàn)中對(duì) 8433 例 OAB 患者進(jìn)行了米拉貝隆的安全性評(píng)價(jià)，其中 5648 例患者至少服用一次米拉貝隆，622 例患者接受米拉貝隆治療至少 1 年(365 天）。大多數(shù)不良反應(yīng)為輕到中度。
在三項(xiàng)為期 12 周的雙盲、安慰劑對(duì)照的 III 期臨床試驗(yàn)中，88% 的患者完成了米拉貝隆治療，4% 的患者由于不良事件停藥。用米拉貝隆 50 mg 治療的患者最常見的不良反應(yīng)為尿路感染和心動(dòng)過速；尿路感染發(fā)生率為 2.9%，沒有患者因尿路感染而停藥；心動(dòng)過速發(fā)生率為 1.2%，0.1% 的患者由于心動(dòng)過速停藥。嚴(yán)重不良反應(yīng)包括房顫（0.2%)。
在為期 1 年的長(zhǎng)期陽性對(duì)照（毒蕈堿受體拮抗劑）臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的不良反應(yīng)類型和嚴(yán)重程度與三項(xiàng)為期 12 周的雙盲、安慰劑對(duì)照 III 期臨床試驗(yàn)相似。

不良反應(yīng)列表
三項(xiàng)為期 12 周的雙盲、安慰劑對(duì)照 III 期臨床試驗(yàn)期間觀察到的米拉貝隆不良反應(yīng)見下表。不良反應(yīng)發(fā)生率定義如下：十分常見（ ≥ 1/10)；常見（ ≥ 1/100，<1/10)；偶見（ ≥ 1/1000，<1/100)；罕見（ ≥ 1/10000，<1/1000)；十分罕見（<1/10000)。各發(fā)生率組內(nèi)，不良反應(yīng)按嚴(yán)重性降序排列見下表。
表 1 米拉貝隆不良反應(yīng)列表圖片描述
*上市后用藥觀察到

【禁忌】

-對(duì)米拉貝隆或本品的任何輔料過敏者。 -控制不佳的重度高血壓（收縮壓 ≥ 180 mmHg 和/或舒張壓 ≥ 110 mmHg）

【注意事項(xiàng)】

腎損傷患者 在終末期腎?。℅FR<15 ml/min/1.73m2或需要進(jìn)行血液透析）患者中未進(jìn)行過本品研究，因此不推薦上述患者使用本品。重度腎損傷（GFR 15~29 ml/min/1.73 m2)患者用藥數(shù)據(jù)有限；基于一項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)研宄（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】項(xiàng)下）結(jié)果，建議該類患者劑量降至 25 mg。重度腎損傷（GFR 15~29 ml/min/1.73m2)患者如正在使用強(qiáng) CYP3A 抑制劑，則不推薦使用本品（參見【藥物相互作用】項(xiàng)下）。

肝損傷患者
在重度肝損傷（Child-Pugh 分級(jí) C 級(jí)）患者中未進(jìn)行過本品研究，因此不推薦該類患者使用本品。中度肝損傷（Child-Pugh 分級(jí) B 級(jí)）患者如正在使用強(qiáng) CYP3A 抑制劑，則不推薦使用本品（參見【藥物相互作用】項(xiàng)下）。

高血壓患者
米拉貝隆可能升高血壓，故應(yīng)在基線及治療期間定期監(jiān)測(cè)血壓，特別是對(duì)于高血壓患者。中度高血壓（收縮壓 ≥ 160 mmHg 或舒張壓 ≥ 100 mmHg)用藥患者的數(shù)據(jù)有限。

先天性或后天性 QT 間期延長(zhǎng)患者
臨床試驗(yàn)中，治療劑量的本品沒有引起臨床相關(guān)的 QT 間期延長(zhǎng)（參見【藥理毒理】項(xiàng)下）。但是由于上述試驗(yàn)排除了己知有 QT 間期延長(zhǎng)病史的患者或正在接受已知可延長(zhǎng) QT 間期藥物治療的患者，因此尚不清楚本品對(duì)上述患者的影響。上述患者使用本品時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

膀胱出口梗阻患者和服用抗毒蕈堿藥物治療 OAB 患者
米拉貝隆上市后用藥經(jīng)驗(yàn)中有膀胱出口梗阻患者（BOO)和服用抗毒蕈堿藥物治療的 OAB 患者發(fā)生尿潴留的報(bào)道。一項(xiàng)對(duì)照、安全性臨床研究中，未顯示出膀胱出口梗阻患者服用米拉貝隆會(huì)増加尿潴留的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于臨床上顯著的膀胱出口梗阻患者，建議謹(jǐn)慎使用米拉貝隆。服用抗毒蕈堿藥物治療 OAB 的患者也應(yīng)謹(jǐn)慎使用米拉貝隆。

血管性水腫
有報(bào)告顯示，服用米拉貝隆后出現(xiàn)臉、唇、舌和/或喉血管性水腫。有一些患者首劑量服用后出現(xiàn)，也有個(gè)例報(bào)告顯示首劑量服用后幾小時(shí)或多劑量服用后出現(xiàn)血管性水腫。血管性水腫相關(guān)的上呼吸道腫脹可能是致命的。如果舌、下咽部、喉發(fā)生血管性水腫，應(yīng)立即停用米拉貝隆，采取適當(dāng)治療措施以確保患者呼吸道通暢。

接受 CYP2D6 代謝藥物治療的患者
由于米拉貝隆是 CYP2D6 的中度抑制劑，美托洛爾和地昔帕明等 CYP2D6 底物與米拉貝隆聯(lián)用時(shí)全身暴露增加，因此有必要進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè)并調(diào)整劑量，特別是與硫利達(dá)嗉、氟卡尼和普羅帕酮等經(jīng) CYP2D6 代謝的治療指數(shù)窄的藥物聯(lián)用時(shí)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠期婦女
妊娠 C 類藥物
本品尚未在孕婦中進(jìn)行充分的對(duì)照試驗(yàn)，僅可在權(quán)衡對(duì)孕婦的益處大于對(duì)孕婦和胎兒風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可以使用本品，治療期間懷孕的婦女應(yīng)向醫(yī)生咨詢。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)米拉貝隆使不良發(fā)育結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)升高的可能性較小。可逆性不良發(fā)育結(jié)局包括大鼠骨化延遲和波狀肋骨以及家兔胎仔體重降低，分別發(fā)生于暴露水平大于或等于最大人用推薦劑量（MRHD)的 22 倍和 14 倍時(shí)。母體毒性暴露可降低大鼠和家兔胎仔體重，并有家兔胎仔死亡、主動(dòng)脈擴(kuò)張以及心臟肥大的報(bào)告。

大鼠胚胎/胎仔發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)中，每天經(jīng)口給予妊娠動(dòng)物（妊娠第 7 天至第 17 天，從著床至胎仔硬腭閉合期間）米拉貝隆 0、10、30、100 或 300 mg/kg。根據(jù) AUC 判斷，母體動(dòng)物全身暴露約比婦女 MRHD (50 mg)下的 AUC 高 0、1、6、22 或 96 倍。當(dāng)大鼠的暴露達(dá)到人使用 MRHD (50 mg)后全身暴露的 6 倍，未見胚胎 /胎仔毒性。全身暴露等于或大于人 MRHD 劑量全身暴露的 22 倍時(shí)，胎仔骨化延遲和波狀軟骨的發(fā)生率升高。上述變化可逆。

家兔胚胎/胎仔發(fā)育毒性實(shí)驗(yàn)中，每天經(jīng)口給予妊娠動(dòng)物（妊娠第 6 天至第 20 天，從著床至胎仔硬腭閉合期間）米拉貝隆 0、3、10 或 30 mg/kg。根據(jù) AUC 判斷，動(dòng)物母體全身暴露約為婦女 MRHD (50 mg)下的 AUC 高 0、1、14 或 36 倍。根據(jù)全身暴露達(dá)到人體 MRHD 劑量下全身暴露 14 倍時(shí)發(fā)生胎仔體重降低，確立兔胚胎 /胎仔未觀察到臨床不良反應(yīng)的劑量水平（NOAEL)，與人體 MRHD 劑量下的露水平接近。劑量升高時(shí)，全身暴露為 MRHD 劑量下人體暴露的 36 倍時(shí)，母體增重減緩，攝食量減少，17 只妊娠家兔中有 1 只死亡，胎仔死亡發(fā)生率升高，并有胎仔發(fā)生主動(dòng)脈擴(kuò)張和心臟肥大的報(bào)告。

自妊娠第 7 天起至分娩后 20 天期間，以 0、10、30 或 100 mg/kg/天的劑量對(duì)妊娠大鼠給藥，評(píng)估米拉貝隆對(duì)出生前和出生后發(fā)育的影響。根據(jù) AUC 判斷，母體全身暴露是婦女 MRHD 劑量下人體暴露的 0、1、6 和 22 倍。母體全身暴露為 MRHD 劑量的 6 倍時(shí)，經(jīng)宮內(nèi)暴露和 21 天哺乳暴露于米拉貝隆的大鼠幼仔中無可見不良反應(yīng)發(fā)生。暴露水平為 MRHD 劑量下的 22 倍時(shí)，出生后第 4 天幼仔存活率（92.7%) 相比對(duì)照組（98.8%)發(fā)生微小但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的降低，但出生后 21 天時(shí)的幼仔存活率不受影響。出生當(dāng)日幼仔的絕對(duì)體重不受影響。以 30 mg/kg 劑量（人體 MRHD 劑量下暴露的 22 倍）用藥時(shí)，從出生后第 4 天至第 7 天幼仔増重降低 5%~13%，但此后哺乳期間沒有降低。暴露水平達(dá)到 MRHD 劑量下的 22 倍時(shí)，宮內(nèi)暴露和經(jīng)乳汁暴露不影響子代的行為或生殖能力。

哺乳期婦女

尚不清楚本品是否可分泌至人乳汁。大鼠乳汁中米拉貝隆的濃度為母體血藥濃度的 2 倍。哺乳期幼仔的肺、肝和腎中可檢測(cè)到米拉貝隆。尚未進(jìn)行試驗(yàn)評(píng)估本品對(duì)人乳汁分泌的影響、經(jīng)人乳汁的分泌或其對(duì)哺乳期嬰兒的影響。由于預(yù)計(jì)本品可分泌至人乳汁，并且哺乳期嬰兒有可能發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮藥物對(duì)母體的重要性，決定停止哺乳或停止用藥。

【兒童用藥】

18 歲以下兒童使用本品的安全性和有效性尚未明確。目前尚無相關(guān)數(shù)據(jù)。

【老年用藥】

老年志愿者（ ≥ 65 歲）多次口服給藥后，米拉貝隆及其代謝物的最大血藥濃度（Cmax）和藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)與年輕志愿者（18-45 歲）相似。因此無需調(diào)整劑量。

【藥物相互作用】

體外數(shù)據(jù)

米拉貝隆經(jīng)多種途徑轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。米拉貝隆為 CYP3A4、CYP2D6、丁酰膽堿酯酶、尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT)、外向轉(zhuǎn)運(yùn)體 P-糖蛋白（P-gp)、內(nèi)向有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OCT) 0CT1、0CT2 和 0CT3 的底物。采用人肝微粒體和重組人 CYP 酶進(jìn)行的研究顯示，米拉貝隆是時(shí)間依賴的 CYP2D6 的中度抑制劑，是 CYP3A 的弱抑制劑。高濃度的米拉貝隆可抑制 P-gp 介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。

體內(nèi)數(shù)據(jù)
CYP2D6 多態(tài)性
CYP2D6 遺傳多態(tài)性對(duì)米拉貝隆平均血漿暴露的影響較?。▍⒁姟舅幋鷦?dòng)力學(xué)】項(xiàng)下）。預(yù)期米拉貝隆與己知 CYP2D6 抑制劑不會(huì)發(fā)生相互作用，因此未進(jìn)行該方面研究。本品與 CYP2D6 抑制劑同吋使用或在 CYP2D6 代謝能力較差的患者中使用時(shí)，無需調(diào)整劑量。

藥物相互作用
在單次和多次給藥試驗(yàn)中，進(jìn)行了合并用藥對(duì)米拉貝隆藥代動(dòng)力學(xué)以及米拉貝隆對(duì)其它藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響的研究。大多數(shù)藥物相互作用研宄采用米拉貝隆緩釋片，劑量為 lOOmg。米拉貝隆與美托洛爾和二甲雙胍相互作用的研究采用米拉貝隆速釋片（IR) 160 mg。
除米拉貝隆對(duì) CYP2D6 底物的代謝具有抑制作用外，米拉貝隆與抑制或誘導(dǎo) CYP 同工酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體的藥物，以及作為 CYP 同工酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體底物的藥物之間預(yù)期不會(huì)發(fā)生有臨床意義的相互作用。

酶抑制劑的影響
健康志愿者同時(shí)使用 CYP3A/P-gp 強(qiáng)抑制劑酮康唑時(shí)，米拉貝隆暴露量 (AUC)升高 1.8 倍。本品與 CYP3A 和/或 P-gp 抑制劑合用時(shí)無需調(diào)整劑量。但輕到中度腎損傷（GFR30~89 ml/min/1.73m2)或輕度肝損傷（Child-Pugli 分級(jí) A 級(jí)）患者合用如伊曲康唑、酮康唑、利托那韋和克拉霉素 CYP3A 強(qiáng)抑制劑時(shí)，推薦劑量為 25 mg，每日一次，餐后服用。（參見【用法用量】項(xiàng)下）。重度腎損傷（GFR 15~29 ml/min/1.73m2)或中度肝損傷（Child-Pugh 分級(jí) B 級(jí)）同時(shí)使用 CYP3A 強(qiáng) 抑制劑的患者，不推薦使用本品（參見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】項(xiàng)下）。

酶誘導(dǎo)劑的影響
CYP3A 或 P-gp 誘導(dǎo)劑可降低米拉貝隆血藥濃度。與治療劑量的利福平或其它 CYP3A 或 P-gp 誘導(dǎo)劑合用時(shí)，不需調(diào)整劑量。

米拉貝隆對(duì) CYP2D6 底物的影響
健康志愿者中，米拉貝隆對(duì) CYP2D6 呈中度抑制，停用米拉貝隆后 15 天內(nèi) CYP2D6 活性可恢復(fù)。米拉貝隆速釋片（IR)每日一次、多次給藥使美托洛爾單次用藥之后的 Cmax，AUC 分別升高 90% 和 229%。米拉貝隆每日一次、多次給藥使地昔帕明單次用藥之后的 Cmax和 AUC 分別升高 79% 和 241%。
米拉貝隆與治療指數(shù)較窄并且大量經(jīng) CYP2D6 代謝的藥物，如硫利達(dá)嗪、1C 型抗心律失常藥物（如氟卡胺、普羅帕酮）和三環(huán)類抗抑郁藥（如丙咪嗪、地昔帕明）合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。同時(shí)米拉貝隆與進(jìn)行個(gè)體劑量遞増的 CYP2D6 底物聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

米拉貝隆對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響米拉貝隆是 P-gp 的弱抑制劑。在健康志愿者體內(nèi)，米拉貝隆可使 P-gp 底物地高辛的 Cmax和 AUC 分別升高 29% 和 27%。對(duì)于開始聯(lián)用本品和地高辛的患者，地高辛初始劑量應(yīng)取最低劑量。應(yīng)對(duì)血清地高辛濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并用于地高辛劑量調(diào)整，以獲得理想的臨床效果。本品與敏感的 P-gp 底物如達(dá)比加群聯(lián)用時(shí)，應(yīng)考慮米拉貝隆對(duì) P-gp 潛在的抑制作用。

其它相互作用
米拉貝隆與治療劑量的索利那新、坦索羅辛、華法林、二甲雙胍或含炔雌醇和左炔諾孕酮的復(fù)方口服避孕藥等聯(lián)用時(shí)未見臨床相關(guān)的相互作用。無需調(diào)整劑量。
由于藥物相互作用造成的米拉貝隆暴露量增加可能與脈率增加有關(guān)。

【藥物過量】

健康志愿者接受米拉貝隆單次最高劑量達(dá)到 400 mg。該劑量水平報(bào)告的不良事件包括心悸（1 例/6 例）和脈率升高至 100 次/分鐘以上（bpm) (3 例/6 例）。健康志愿者多次服用米拉貝隆（劑景達(dá)到每天 300 mg，共 10 天），脈率和收縮壓升高。用藥過量的癥狀可能包括心跳加快、脈率升高或血壓升高。用藥過量的治療包括對(duì)癥和支持治療。如果發(fā)生用藥過量，應(yīng)監(jiān)測(cè)脈率、血壓和心電圖。

【藥理毒理】

米拉貝隆為選擇性β3 腎上腺素受體激動(dòng)劑，通過作用于膀胱組織，使膀胱平滑肌松弛。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

吸收

健康志愿者口服米拉貝隆后，米拉貝隆被吸收，血藥濃度于 3-4 小時(shí)達(dá)峰值。絕對(duì)生物利用度由劑量 25 mg 時(shí)的 29% 升高至劑量為 50 mg 時(shí)的 35%。在劑量范圍內(nèi)，Cmax和 AUC 均值的増加超過相應(yīng)的劑量升高比例。在所有男性和女性受試者中，米拉貝隆劑量從 50 mg 升高至 lOOmg (升高 2 倍）時(shí)，Cmax和 AUC24 h分別升高 2.9 和 2.6 倍，而當(dāng)米拉貝隆劑量從 50 mg 升高至 200 mg(升高 4 倍）時(shí)，Cmax和 AUC24 h 分別升高 8.4 和 6.5 倍。米拉貝隆每日一次給藥，7 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。穩(wěn)態(tài)血漿暴露量約為單次用藥后的兩倍。

食物對(duì)吸收的影響
將本品與高脂飲食同時(shí)服用，可使米拉貝隆 Cmax和 AUC 分別降低 45% 和 17%。與低脂飲食同時(shí)服用時(shí)，可使米拉貝隆 Cmax和 AUC 分別降低 75% 和 51%。主要 III 期臨床試驗(yàn)中在進(jìn)食或不進(jìn)食狀態(tài)下服用米拉貝隆，結(jié)果證實(shí)均安全有效。在亞洲患者（包括中國(guó)患者）中進(jìn)行的 III 期臨床試驗(yàn)，餐后給予本品，結(jié)果證實(shí)其安全有效。因此建議餐后服用推薦劑量的米拉貝隆。

分布
米拉貝隆在體內(nèi)分布廣泛。穩(wěn)態(tài)分布容積（Vss)約為 1670L。米拉貝隆與人血漿蛋白結(jié)合（約 71%)，并對(duì)白蛋白和α-l 酸性糖蛋白呈中度親和。米拉貝隆可分布于紅細(xì)胞內(nèi)。體外試驗(yàn)中，紅細(xì)胞內(nèi) 14C-米拉貝隆濃度比血漿高約 2 倍。

生物轉(zhuǎn)化
米拉貝隆經(jīng)多種途徑代謝，包括脫烷基化、氧化、（直接）葡萄糖醛酸化和酰胺水解。14C-米拉貝隆單劑量給藥后血液中存在的主要形式為米拉貝隆。人血漿中存在兩種主要代謝物，均為二相代謝的葡萄糖醛酸苷，分別占總暴露量的 16% 和 11%。這些代謝物無藥理學(xué)活性。
依據(jù)體外試驗(yàn)結(jié)果，臨床相關(guān)濃度的米拉貝隆不會(huì)抑制 CYP1A2、CYP2B6、 CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2E1 等細(xì)胞色素 P450 酶的活性，因此米拉貝隆與經(jīng)上述酶代謝的藥物聯(lián)用時(shí)不大可能抑制后者代謝。米拉貝隆對(duì) CYP1A2 或 CYP3A 沒有誘導(dǎo)作用。預(yù)計(jì)米拉貝隆在臨床上不會(huì)抑制 OCT 介導(dǎo)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。
雖然體外試驗(yàn)提示 CYP2D6 和 CYP3A4 參與米拉貝隆的氧化代謝過程，體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果卻顯示上述同工酶在整個(gè)消除過程中所起的作用有限。體外和離體試驗(yàn)顯示除 CYP3A4 和 CYP2D6 以外，尚有丁酰膽堿酯酶和 UGT 參與米拉貝隆代謝，乙醇脫氫酶也可能參與該代謝過程。

CYP2D6 多態(tài)性
對(duì)于由基因型決定的對(duì) CYP2D6 底物（用以代替 CYP2D6 抑制）代謝不良的健康受試者，米拉貝隆速釋片 160 mg 單劑用藥后平均 Cmax和 PAUCinf分別比代謝良好的受試者高 14% 和 19%，表明 CYP2D6 的遺傳多態(tài)性對(duì)米拉貝隆平均血漿暴露量的影響很小。米拉貝隆預(yù)期不會(huì)與已知的 CYP2D6 抑制劑發(fā)生相互作用，因此未進(jìn)行過此方面研究。米拉貝隆與 CYP2D6 抑制劑合用時(shí)或用于 CYP2D6 代謝不良患者時(shí)不需要調(diào)整劑量。

消除
總體血漿清除率（CLtot)約為 57L/h。終末消除半衰期（t1/2)約為 50 小時(shí)。腎清除率（CLR)約為 13L/h，約占 CLtot的 25%。腎清除米拉貝隆主要是通過腎小管主動(dòng)分泌和腎小球?yàn)V過。米拉貝隆原形藥經(jīng)尿液的排泄呈劑量依賴性，變化范圍從約 6% (每天 25 mg)到 12.2% (每天 lOOmg)。健康志愿者服用 160 mg 14C-米拉貝隆后，約 55% 放射活性從尿液中回收，而 34% 從糞便中回收。米拉貝隆原形藥占尿液放射活性的 45%，說明存在代謝物。糞便放射活性大部分為米拉貝隆原形藥。

年齡
老年志愿者（ ≥ 65 歲）多次門服給藥后，米拉貝隆及其代謝物的 Cmax 和 AUC 與年輕的志愿者（18-45 歲）相似。因此不需要依據(jù)年齡調(diào)整劑量。

性別
女性受試者的 Cmax和 AUC 比男性受試者高約 40%?50%。Cmax和 AUC 的性別差異是由于體重和生物利用度差異造成的，因此不需要依據(jù)性別調(diào)整劑量。

種族
米拉貝隆的藥代動(dòng)力學(xué)不受種族影響。

腎損傷 輕度腎損傷（eGFR-MDRD60~89 ml/min/1.73m2)的志愿者單次服用米拉貝隆 lOOmg 后，平均 Cmax和 AUC 與腎功能正常的志愿者相比分別升高 6% 和 31%。中度腎損傷（eGFR-MDRD 30~59 nil/min/1.73 m2)的志愿者 Cmax和 AUC 分別升高 23% 和 66%。重度腎損傷（eGFR-MDRD 15~29 ml/min/1.73 m2)的志愿者平均 Cmax 和 AUC 分別升高 92% 和 118%。在終末期腎?。℅FR < 15 ml/min/1.73 m2 或需要進(jìn)行血液透析）患者中未進(jìn)行過米拉貝隆研究。

肝損傷 輕度肝損傷（Child-Pugh 分級(jí) A 級(jí)）的志愿者單次服用米拉貝隆 lOOmg 之后，平均 Cmax和 AUC 與肝功能正常的志愿者相比分別升高 9% 和 19%。中度肝損傷 (Child-Pugh 分級(jí) B 級(jí)）的志愿者平均 Cmax和 AUG 分別升高 175% 和 65%。在重度肝損傷（Child-Pugh 分級(jí) C 級(jí)）患者中未進(jìn)行過米拉貝隆研究。

中國(guó)人群的藥代動(dòng)力學(xué)
米拉貝隆緩釋片 25 mg 或 50 mg 在中國(guó)健康志愿者中單劑量和多劑量口服給藥。

單劑量：

空腹?fàn)顟B(tài)下單劑量口服米拉貝隆緩釋片 25 mg 后，米拉貝隆被迅速吸收，給藥后約 4 小時(shí)達(dá)峰濃度，Cmax均值為 9.701 ng/ml，AUC24 h均值為 64.093 ng_h/ml， t1/2 均值為 40.39 h；
空腹?fàn)顟B(tài)下單劑量口服米拉貝隆緩釋片 50 mg 后，米拉貝隆被迅速吸收，給藥后約 4 小時(shí)達(dá)峰濃度，Cmax均值為 37.125 ng/ml，AUC24 h均值為 208.489 ng_h/ml， t1/2均值為 41.3 h。

多劑量：
進(jìn)食條件下多劑量口服米拉貝隆緩釋片 25 mg，米拉貝隆被迅速吸收，在給藥后 8 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)時(shí) Cmax均值是 8.23 ng/ml，均值是 AUC24 h98.964 ng.h/ml。米拉貝隆達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí) Cmax 和 AUC24 h分別是多劑量給藥第 1 天 Cmax和 AUC24 h的約 1.8 和 2.9 倍；
進(jìn)食條件下多劑量口服米拉貝隆緩釋片 50 mg，米拉貝隆被迅速吸收，給藥后 7 天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài) CCmax均值是 32.590 ng/ml，AUC24 h均值是 320.987 ng·h/ml。米拉貝隆達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí) Cmax和 AUC24 h分別是多劑量給藥第 1 天 Cmax和 AUC24 h的約 2.3 和 3.1 倍。

【貯藏】密封，10-30°C 保存。

【有效期】 36個(gè)月

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