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性別差異對(duì)慢性疾病的影響

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月15日 14:48

編譯、撰文：吳越

“男女平等”是我國(guó)的一項(xiàng)基本國(guó)策，它指的是男女兩性具有同等的權(quán)利和義務(wù)。然而并不是所有的領(lǐng)域都是“男女平等”的。在臨床診斷和治療中，包括流行病學(xué)、病理生理學(xué)、疾病的臨床表現(xiàn)、進(jìn)展和治療反應(yīng)等方面，不同性別帶來(lái)的差異非常普遍，這些差異對(duì)疾病有何影響？

一直以來(lái)，由于多種因素（如為了女性及其后代的安全，育齡女性都被排除在臨床試驗(yàn)之外）的存在，導(dǎo)致對(duì)疾病的診斷、治療和預(yù)防的主要研究對(duì)象是男性（細(xì)胞、個(gè)人）。然而，有研究指出，在1997至2000年間退出市場(chǎng)的10種處方藥中有8種是因?yàn)閷?duì)女性的健康風(fēng)險(xiǎn)比男性大。現(xiàn)在，歐洲和北美的大多數(shù)資助機(jī)構(gòu)都要求研究人員在醫(yī)學(xué)研究中考慮性別差異。人們已經(jīng)逐漸意識(shí)到，不同性別在流行病學(xué)、病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)、心理效應(yīng)、疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)等方面都具有差異性。

男女之間的遺傳差異

生物性別差異來(lái)自于男女之間的遺傳差異，這種遺傳差異起始于受孕時(shí)卵細(xì)胞與攜帶X或Y染色體的精子融合，導(dǎo)致胚胎攜帶XX或XY染色體。Y染色體與X染色體上的同源基因功能上有細(xì)微的差異，且Y染色體上也攜帶獨(dú)特的基因。除此之外，男性細(xì)胞中X染色體只攜帶母本的表觀遺傳修飾；而由于女性細(xì)胞的X染色體分別來(lái)自父本和母本，因此女性X染色體同時(shí)攜帶著來(lái)自父母的表觀遺傳修飾，這也導(dǎo)致了男女之間基因表達(dá)的差異，這些基因表達(dá)的差異所導(dǎo)致的生物性別差異貫穿了整個(gè)生命周期，且與性激素?zé)o關(guān)（圖1）。

圖1. 遺傳導(dǎo)致的性別差異

男女之間的生物性別差異源于控制男性睪丸發(fā)育的Y染色體的SRY基因。睪丸分泌的睪酮含量是決定成年后表現(xiàn)出生理和疾病易感性的性別差異的重要因素，因?yàn)樗ㄟ^(guò)表觀遺傳機(jī)制改變了男性多個(gè)器官中的細(xì)胞基因表達(dá)以及組織結(jié)構(gòu)?？偟膩?lái)說(shuō)，生物性別通過(guò)遺傳、表觀遺傳和激素調(diào)節(jié)共同影響生理狀態(tài)和疾病。

慢性疾病中的性別差異

圖2. 2017年美國(guó)男性和女性十大死亡原因分布圖

心臟病

在美國(guó)，心臟病是導(dǎo)致死亡的首要原因。2017年，心臟病占男性總死亡人數(shù)的24.2%，占女性總死亡人數(shù)的21.8%。其中缺血性心臟病和心力衰竭是心臟病死亡的主要原因，并且存在著很大的性別差異。與男性相比，患有缺血性心臟病的女性平均年齡較大。研究發(fā)現(xiàn)，男性比女性更容易罹患大血管阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病，但在冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙導(dǎo)致的非阻塞性冠心病慢性心肌缺血在女性中的患病率高于男性。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告顯示，在急性心肌梗死的病例中，男女通常都會(huì)出現(xiàn)胸痛的癥狀，但女性更有可能出現(xiàn)肩胛骨疼痛、惡心或嘔吐以及呼吸急促等癥狀。此外，患有缺血性心臟病的女性接受循證治療的可能性也較低，并且患有急性心肌梗死的女性接受再灌注的可能性也小。與男性相比，女性患者再灌注的延遲導(dǎo)致了更高的死亡率。但男女之間的治療差異可以通過(guò)提高對(duì)女性ST段抬高心肌梗死的急診診斷以及加快經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療來(lái)糾正。

癌癥

癌癥在美國(guó)是第二大死因，占男性死亡人數(shù)的21.9%，女性死亡人數(shù)的20.7%，癌癥中又以肺癌為主。非生殖性癌癥一般男性患者與女性患者比例達(dá)到2:1，某些癌癥（如喉癌、食道癌和膀胱癌等）甚至高于4:1。在男女都會(huì)患的癌癥中，無(wú)論地區(qū)、種族、年齡如何，男性發(fā)病率都是高于女性的。在多種癌癥中，男性的生存時(shí)間也比女性短，部分原因可能是由于飲食習(xí)慣或吸煙飲酒。

男女之間遺傳差異也有影響，如男性更易患膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（男性星形膠質(zhì)細(xì)胞具有惡性轉(zhuǎn)化傾向），性激素也會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生表觀遺傳效應(yīng)。男性細(xì)胞的遺傳編程和性激素綜合影響其對(duì)癌癥的易感性。

慢性肺病

慢性肺病是女性的第三大死因（6.2%的死亡率）和男性的第四大死因（5.2%的死亡率）。發(fā)病率高的慢性肺病主要是慢性阻塞性肺病和哮喘。在慢性阻塞性肺病病人中，女性占比較高，女性患慢性阻塞性肺病合并慢性支氣管炎的可能性是男性的兩倍。早發(fā)性慢性阻塞性肺病可能起源于胚胎發(fā)育時(shí)期，肺部發(fā)育的改變可能是對(duì)慢性阻塞性肺病易感的原因。此外，母親哮喘和吸煙等遺傳因素或者性激素的影響會(huì)加劇這種變化。

哮喘在青春期前的男孩中比女孩更普遍。男性患哮喘的主要因素是肺部發(fā)育和特異性反應(yīng)，此外個(gè)人活動(dòng)（如戶外玩耍和室內(nèi)寵物接觸等）也是導(dǎo)致哮喘發(fā)生的因素之一。而從青春期開始，女性哮喘患者則比男性多，中年女性的病情更重，死亡率也更高。性激素對(duì)女性哮喘的癥狀和嚴(yán)重程度有較大大影響，哮喘的惡化發(fā)生在女性月經(jīng)前，稱為經(jīng)前哮喘。經(jīng)前哮喘在重度、肥胖以及病程較長(zhǎng)的女性患者中更為常見，通常認(rèn)為經(jīng)前哮喘是由于孕酮的下降造成的。

中風(fēng)

中風(fēng)是女性的第四大死因，男性的第五大死因。女性死于中風(fēng)（6.2%）比男性（4.3%）多，但是這種死亡率的增加可能是由于女性壽命更長(zhǎng)和女性首次中風(fēng)的年齡更大所造成的數(shù)據(jù)污染。缺血性中風(fēng)（由血栓或栓塞引起）是最常見的中風(fēng)類型（87%）。缺血性中風(fēng)可能受到女性特有的風(fēng)險(xiǎn)因素影響，如懷孕。在兒童和成年早期，男性缺血性中風(fēng)的發(fā)病率比女性高；中年時(shí)，伴隨著更年期的開始以及女性性激素分泌降低，女性缺血性中風(fēng)的發(fā)病率開始增加。中年后，女性的發(fā)病率繼續(xù)增加，老年女性（大于80歲）的中風(fēng)發(fā)病率比男性更高。女性特有的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)因素有很多，包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、口服避孕藥的使用以及絕經(jīng)后晚期使用激素治療等。

糖尿病

2型糖尿病是男性的第六大死因（3.2%）和女性的第七大死因（2.7%），其中并發(fā)的心血管疾病是最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素。青年女性患2型糖尿病的概率高于男性，而中年時(shí)男性的患病率則高于女性。耐糖量（餐后胰島素抵抗）受損在女性中比男性更普遍，而空腹血糖（空腹胰島素抵抗）受損在男性中則比女性更普遍。除此之外，雌激素缺乏會(huì)使更年期婦女易患2型糖尿病，可以通過(guò)雌激素療法來(lái)預(yù)防。在育齡婦女中，2型糖尿病的存在增加女性罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。女性心血管疾病惡化時(shí)間比男性更早、更嚴(yán)重、持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng)。在女性中，糖尿病也是缺血性心臟病、心力衰竭、中風(fēng)、癌癥和癡呆癥發(fā)病的更強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

流感和肺炎

流感和肺炎在女性（2.1%）和男性（1.8%）的主要死因中分別排在第八位和第九位。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，青春期的男孩更容易患嚴(yán)重的季節(jié)性流感，但在青春期到更年期之間，成年女性的結(jié)果則更糟糕。在流感爆發(fā)和大流行期間，女性的發(fā)病率和死亡率高于男性。動(dòng)物模型中對(duì)流感發(fā)病機(jī)制的研究表明，成年雌性嚙齒動(dòng)物比雄性表現(xiàn)出更高的肺部炎癥、較慢的肺部損傷修復(fù)、以及更嚴(yán)重的疾病后果。此外，職業(yè)也對(duì)病毒接觸有一定的影響，如照看兒童（女性比男性更常見）或在近家禽工作（男性比女性更常見）。

肺炎主要影響男性，嬰兒和老年人的風(fēng)險(xiǎn)最大。疾病的發(fā)病機(jī)制和表現(xiàn)始終比女性更嚴(yán)重。急性期，男性的預(yù)后比女性更差。除此之外，男性也比女性更容易感染細(xì)菌性或病毒性肺炎，尚不知具體機(jī)制。

慢性腎病

慢性腎臟疾病在女性中的患病率（11.8%）高于男性（10.4%），與男性相比，自身免疫（即狼瘡）和感染是女性慢性腎臟疾病的更常見原因（而高血壓和糖尿病則在男性中占優(yōu)勢(shì)）。和中風(fēng)類似，懷孕是女性患慢性腎病的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，因?yàn)槿焉锔哐獕杭膊∈古栽谝院蟮纳钪懈菀谆忌下阅I臟疾病。男性患者中，睪酮缺乏可能是因素之一。機(jī)制上，睪酮可以增加氧化應(yīng)激，激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，并加劇腎臟纖維化，而雌激素抑制了疾病腎臟的這些病理過(guò)程。

慢性肝病

男性患原發(fā)性硬化性膽管炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，而女性患原發(fā)性膽管炎和自身免疫性肝炎的風(fēng)險(xiǎn)較高。酒精性肝病在男性中更為常見，因?yàn)槟行缘娘嬀屏扛哂谂?。然而，?dǎo)致女性酒精性肝病的酒精閾值是男性的一半，這種性別差異的部分原因是生物性別對(duì)酒精代謝的影響。非酒精性脂肪肝病在不同年齡段對(duì)男性和女性的影響也各不相同。除此之外，女性更遵循健康的飲食，吃更多的蔬菜和水果，更少的肉類和脂肪，可能對(duì)易感性也有影響。

抑郁癥與自殺

單相抑郁是世界上導(dǎo)致殘疾的主要原因，女性的患病率大約是男性的兩倍。創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和驚恐障礙與嚴(yán)重抑郁障礙并存，女性也比男性更頻繁地出現(xiàn)，且影響癥狀表現(xiàn)。女性比男性更有可能尋求抑郁癥的治療，并出現(xiàn)攝食過(guò)多、體重增加、睡眠過(guò)度、焦慮和更嚴(yán)重的疾病。相反，當(dāng)男性尋求治療時(shí)，即使他們的抑郁癥標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量得分與女性相似，他們也不太可能被診斷為嚴(yán)重抑郁癥。

研究的角度

目前臨床試驗(yàn)注冊(cè)方面的性別差異仍然是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。臨床試驗(yàn)基本上沒有考慮適當(dāng)?shù)男詣e因素來(lái)評(píng)估藥物安全性和有效性方面的差異。國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)應(yīng)重新審議這一問(wèn)題，應(yīng)將性別考慮納入到國(guó)際準(zhǔn)則中，性別應(yīng)該貫穿整個(gè)研究過(guò)程，從研究問(wèn)題的設(shè)計(jì)到研究結(jié)果的解釋，結(jié)果應(yīng)按性別分開；生物工程研究在開發(fā)機(jī)械設(shè)備時(shí)也應(yīng)考慮性別，以確保其安全性和有效性；制藥業(yè)也應(yīng)該在研究的發(fā)現(xiàn)階段及早考慮性別，因?yàn)楂@得特定性別的數(shù)據(jù)可以為后來(lái)的臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和解釋提供信息，并避免錯(cuò)失發(fā)現(xiàn)和推進(jìn)通過(guò)性別優(yōu)化的療法的機(jī)會(huì)。但目前大多數(shù)的醫(yī)療指南和方案都不具有性別針對(duì)性。此外，在醫(yī)學(xué)教育方面也是如此，醫(yī)學(xué)院使用的課程信息是由70公斤男性的生理學(xué)知識(shí)提供的，教師也很少在課程中討論性別差異。所有臨床醫(yī)生也應(yīng)仔細(xì)記錄患者的生育史，并考慮到患有妊娠期高血壓疾病的婦女患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)很高。也應(yīng)意識(shí)到身體表面積、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面的性別差異，以避免婦女過(guò)量服藥。

原文地址：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31561-0