一石二鳥：減肥藥促進能量消耗抑制卡路里攝入

一項控制食欲和卡路里燃燒的路徑的發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致了一種通過針對單一受體同時調(diào)節(jié)兩者的藥物的開發(fā)，為減肥和改善代謝健康提供了一種有希望的策略。

體重是由能量攝入和能量消耗之間的平衡決定的。盡管能量攝入完全取決于我們所吃的食物，但能量消耗是包括體育活動和維護重要生理功能所需的基礎(chǔ)代謝率在內(nèi)的多種因素的組合。目前用于治療肥胖的大多數(shù)藥物旨在減少食欲，但同時增加基礎(chǔ)能量消耗以創(chuàng)造卡路里赤字一直是長期的追求。在過去的幾年中，肥胖治療方法成功地通過同時靶向不同的受體干預(yù)了能量平衡方程式的兩側(cè)1，但迄今為止嘗試用一種藥物靶向單一受體的努力都失敗了2。Sass等人在《自然》雜志上發(fā)表的文章揭示了一個單一的受體作為開創(chuàng)性的治療靶點，它不僅抑制食欲，還增加了動物模型中的能量消耗。

通過分析人類遺傳數(shù)據(jù)，作者發(fā)現(xiàn)了血紅蛋白與葡萄糖結(jié)合的水平——血糖水平的一種測量和2型糖尿病的臨床指標——與編碼神經(jīng)激肽2受體（NK2R）的基因變異之間存在著驚人的相關(guān)性。NK2R在整個身體中表達，但以其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道中的作用而聞名。為了評估針對NK2R治療肥胖的潛力，研究人員首先給肥胖小鼠施用了NK2R的自然配體神經(jīng)激肽A。這導(dǎo)致通過減少食物攝入量顯著減輕了體重，并且，值得注意的是，增加了能量消耗。

基于這一概念驗證工作，描述了NK2R作為食欲和能量消耗調(diào)節(jié)劑的雙重角色，作者設(shè)計了一種改進的NK2R激活劑（激動劑），具有兩個關(guān)鍵特點：在體內(nèi)延長半衰期，使得激活劑在血液中停留時間更長，每天或可能每周只需要一次劑量，以及增加對NK2R的選擇性以避免其與其他受體結(jié)合并避免非靶標效應(yīng)。當給予肥胖小鼠這種特異性長效NK2R激動劑時，單劑量強烈增加了能量消耗（圖1a）并減少了食物攝入（圖1b），導(dǎo)致顯著的體重減輕。重復(fù)每日給藥進一步減少了脂肪質(zhì)量，導(dǎo)致體重減輕了10-15%（圖1c），這與已建立的肥胖藥物如semaglutide（市場上稱為Ozempic和Wegovy）相當，后者靶向調(diào)節(jié)食欲的激素GLP-1的受體4。這一洞察到NK2R在調(diào)節(jié)能量平衡中的中心作用，為肥胖治療學(xué)帶來了變革性的潛力。

圖1 | 一種影響能量平衡方程兩側(cè)的實驗藥物。在確定神經(jīng)激肽2受體（NK2R）作為一個有前景的藥物靶點后，該靶點控制著卡路里攝入和卡路里燃燒，Sass等人3開發(fā)了一種特定的、長效的NK2R激活劑（激動劑），用于治療代謝紊亂如肥胖和2型糖尿病。當將NK2R激動劑注射給肥胖小鼠（飼養(yǎng)在有12小時光暗周期的籠子里）時，它們a, 消耗更多能量，通過氧氣消耗量和脂肪酸氧化（未顯示）來衡量；b, 食物攝入量減少；c, 與未接受治療的小鼠相比體重減輕。小鼠接受了單劑量（a, b）或每日注射（c）NK2R激動劑。在非人靈長類動物中也觀察到了代謝改善（數(shù)據(jù)未顯示）。（改編自參考文獻3的圖2和圖3。）

為了彌合從臨床前研究到人類應(yīng)用之間的轉(zhuǎn)化差距，作者接下來測試了他們的候選藥物在肥胖和糖尿病恒河猴（Macaca mulatta）中的效力。與嚙齒類動物所見的體重減輕一致，該治療降低了這些靈長類動物的食物攝入和體重。盡管沒有測量能量消耗，但在肥胖靈長類動物中由NK2R激動引起的體重減輕強調(diào)了其轉(zhuǎn)化潛力。

該藥物還對抗了幾種與代謝紊亂相關(guān)的繼發(fā)性醫(yī)療狀況。在嚙齒類動物和猴子中，NK2R激動極大地緩解了高血糖和對胰島素的抵抗——這是2型糖尿病的主要標志。同樣，治療降低了血液中高水平的脂質(zhì)如膽固醇和甘油三酯，這是一種與肥胖相關(guān)的狀況。

這些發(fā)現(xiàn)可以為長期以來期待的新代謝療法策略鋪平道路，但它們也有局限性。該藥物在靈長類動物中經(jīng)過8周治療后僅導(dǎo)致了約4%的體重減輕，明顯少于最新一代肥胖藥物所達到的效果1。盡管如此，NK2R激活可能作為靶向多條途徑的藥物的一部分顯示出希望。這一策略的一個成功例子是最近上市的tirzepatide（作為Mounjaro銷售），它靶向GLP-1和另一種叫做GIP的腸道激素的受體，并在臨床試驗中使參與者減掉了大約20%的體重5。

臨床上使用的肥胖藥物通常對胃腸道系統(tǒng)有不希望的副作用。Sass及其同事的NK2R激動劑可能也無法免于此問題。鑒于NKR2在腸道運動中的作用6，報告中提到的最高劑量下小鼠和恒河猴出現(xiàn)的松散大便將促使進一步調(diào)查。盡管作者沒有報告靈長類動物出現(xiàn)嘔吐和惡心，但藥物被看到激活了腦干的嘔吐中心。這也需要進一步的研究。

NK2R激活如何改善代謝健康？作者比較了藥物對大腦（中樞）與對全身（外周）給藥的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，減少進食行為是中樞引起的，而能量消耗的增加是外周驅(qū)動的。兩種途徑都導(dǎo)致了體重減輕，但只有外周給藥降低了血糖水平，這引發(fā)了關(guān)于其治療效果背后的器官特異性和細胞特異性機制的問題。

包括NK2R在內(nèi)的NKR家族受體參與了情緒和壓力調(diào)節(jié)7?；蛟S并不令人驚訝的是，Sass及其同事觀察到與這些過程相關(guān)的大腦區(qū)域的激活。進行全面的行為研究應(yīng)該能夠解決觀察到的代謝改善是否伴有不良心理效應(yīng)。無論如何，藥物對外周的有益效果表明，針對外周NK2R而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的NK2R可能是治療代謝疾病的有效策略。

發(fā)現(xiàn)一種單一受體靶向激動劑，既能抑制食欲、刺激能量消耗又能對抗代謝紊亂，對人類健康具有重大意義。因為基礎(chǔ)能量消耗隨著個體年齡增長顯著下降8，這種下降在減肥后尤為明顯，由于瘦體重的減少2，找到長期且持久的肥胖治療方法具有挑戰(zhàn)性。關(guān)鍵是，針對NK2R的藥物可能有助于治療那些食物攝入低但代謝率也低的肥胖人群。假設(shè)代謝改善可以安全實現(xiàn)，利用這一治療選擇的雙重益處，應(yīng)為肥胖和2型糖尿病的治療開辟新的途徑。

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